Doenças neurovasculares e enxaquecas - duas faces da mesma moeda

Existem várias ligações fisiopatológicas e clinicamente relevantes entre as doenças neurovasculares e a enxaqueca. Nesta perspectiva, representam duas faces da mesma moeda, e ambas as faces devem ser reconhecidas e tidas em conta no diagnóstico e tratamento dos doentes de enxaqueca.

As dores de cabeça em geral e a enxaqueca em particular estão entre as perturbações neurológicas mais comuns, com uma prevalência vitalícia de cerca de 15% para a enxaqueca [1]. Existe uma associação complexa de enxaqueca com doença neurovascular [2,3]. Isto também se aplica em particular aos danos microvasculares no sentido da microangiopatia cerebral. A doença dos pequenos vasos cerebrais (DVS) é clinicamente relevante no contexto da doença neurovascular por várias razões: é uma causa comum de AVC isquémico, bem como de hemorragia intracerebral devido à sua associação com a hipertensão arterial. É também a base mais comum das perturbações cognitivas vasculares, incluindo o desenvolvimento da demência vascular. As provas de alterações microvasculares também se encontram na enxaqueca.

Alterações microvasculares

O conhecimento sobre isto provém não menos importante da doença do acidente vascular cerebral monogenicamente herdada CADASIL (Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukencephalopathy). Isto não está apenas associado a acidentes vasculares cerebrais microangiopáticos, mas também à enxaqueca em mais de um terço dos doentes, especialmente numa idade mais jovem [4,5]; a enxaqueca, geralmente com aura, é frequentemente o primeiro sintoma da doença, sendo os sintomas atípicos ou isolados da aura característicos. As lesões típicas microangiopáticas, isquémicas medulares (“hiperintensidades de matéria branca”/WMH) são encontradas na imagem desta doença, que é a forma hereditária mais comum de AVC [6].

Contudo, a ocorrência de lesões isquémicas medulares não se encontra apenas na enxaqueca no contexto desta microangiopatia hereditária. Estudos têm demonstrado repetidamente que mesmo em enxaquecas esporádicas comuns, são por vezes encontradas lesões medulares no sentido da WMH, mesmo que predominantemente de uma forma muito menos pronunciada [7–9].

Isto foi demonstrado em particular no chamado estudo CAMERA [7,8], no qual foi encontrada uma ocorrência de enxaqueca associada à enxaqueca profunda em doentes de enxaqueca afectados. Como mais uma ligação entre o dano neurovascular e a enxaqueca, foram também encontradas lesões de aspecto isquémico T2 na enxaqueca, particularmente na área de abastecimento vertebrobasilar, as quais são referidas como “lesões do tipo enfarte”. Estes foram encontrados – especialmente na enxaqueca com aura – mais de cinco vezes mais frequentemente do que nos controlos saudáveis e, curiosamente, foram associados ao aumento da frequência de ataque. São discutidas alterações patofisiológicas, microvasculares e hemodinâmicas associadas à migração. Dados longitudinais dos estudos de seguimento da CÂMARA, recolhidos aproximadamente 9 anos após o estudo original [9], indicaram que estas lesões medulares profundas podem estar sujeitas a progressão na enxaqueca, mais do que em sujeitos de controlo sem enxaqueca. Contra o pano de fundo da referida relação da microangiopatia com as perturbações cognitivas vasculares, coloca-se a questão das implicações clínicas destas – por vezes progressivas – lesões medulares sobre as funções cognitivas, entre outras coisas: no entanto, ainda não foram demonstradas associações claras para isto na enxaqueca esporádica, o que possivelmente também deve ser visto no contexto da expressão e da carga de lesões, que, como mencionado, é significativamente menor na enxaqueca esporádica do que, por exemplo, na microangiopatia hereditária. Interessante neste contexto: um documento recente [10] não encontrou nenhum risco acrescido de demência em doentes de enxaqueca, independentemente da questão da importância das lesões medulares.

Outro marcador de imagem para uma microangiopatia é o chamado microbleeds cerebral (CMB). Estas encontram-se em vários graus e distribuição nas sequências de ressonância magnética hemato-sensível (como a sequência SWI: imagem ponderada de susceptibilidade) em aproximadamente 30 por cento dos doentes com microangiopatia cerebral. Curiosamente, há também provas de uma associação com enxaqueca para este marcador de danos microvasculares: foram encontradas mais frequentemente microhemorragia infratentorial em pacientes mais velhos com antecedentes de enxaqueca, neste caso mais provavelmente em enxaqueca sem aura. Além disso, a co-ocorrência de microhemorragia e AVC foi encontrada mais frequentemente em doentes com enxaqueca [11].

Fisiopatologia

Existem várias explicações potenciais para a fisiopatologia dos distúrbios microvasculares na enxaqueca esporádica: Os estudos espectroscópicos de RM das lesões medulares, por exemplo, apontam para lesões gliais axonais, bem como perturbações no metabolismo da energia celular [12]. Globalmente, a patogénese não foi conclusivamente esclarecida e é presumivelmente complexa: são discutidas várias bases fisiopatológicas das lesões vascular-impressionantes na enxaqueca, incluindo perturbações microvasculares (hipoperfusão cerebral, vasoroactividade perturbada, danos no endotélio vascular), mecanismos tromboembólicos e uma perturbação da barreira hemato-encefálica. Em última análise, estes diferentes mecanismos podem no futuro também fornecer pistas a outros marcadores de doenças de enxaqueca – não baseados em IRM, tais como biomarcadores baseados em sangue, como já sugerido em alguns estudos [13,14]. Biomarcadores fiáveis como marcadores de diagnóstico diferencial, actividade da doença ou mesmo avaliação prognóstica ou risco de AVC na enxaqueca seriam desejáveis, até porque o diagnóstico da enxaqueca ainda se baseia puramente na história clínica, de acordo com os critérios de diagnóstico da International Headache Society (IHS) [15].

Aumento do risco de novas doenças vasculares

Para além da ligação entre enxaqueca e doenças microvasculares, existem muitas outras ligações, por exemplo, em termos epidemiológicos, clínicos ou mesmo genético-patofisiológicos. Três grandes metanálises, entre outras, investigaram a relação entre enxaqueca e AVC isquémico [16–18] e foram capazes de mostrar um aumento robusto do risco de AVC na enxaqueca, especialmente na enxaqueca com aura. Além disso, um estudo [19] mostra uma ligação entre a enxaqueca e outros fenótipos vasculares (enfarte do miocárdio e doença arterial periférica). Além disso, os ataques de enxaqueca com aura podem levar directamente a um enfarte, que é referido como um enfarte [15], uma entidade bastante rara e também controversa.

Clinicamente significativo é que ataques graves de enxaqueca com aura (por exemplo, com sintomas motores ou outros sintomas de aura grave), especialmente na primeira manifestação, podem simular a presença de um AVC (mímica de AVC). Inversamente, a isquemia cerebral pode tanto imitar um ataque de enxaqueca como desencadear ataques de enxaqueca sintomáticos, particularmente se existir uma susceptibilidade subjacente à enxaqueca [20]. Por conseguinte, aconselha-se especial cuidado em pacientes com enxaquecas conhecidas e sintomas desconhecidos ou novos défices neurológicos focais. Além disso, de acordo com dados recentes, a dor de cabeça em geral parece ser um sintoma bastante subestimado no contexto da isquemia cerebral aguda [21].

Finalmente, a ligação entre a enxaqueca (especialmente sem aura) e a dissecção vascular deve ser mencionada neste contexto [22,23]. No contexto dos estudos genéticos actuais – a associação de uma alteração genética no gene PHACTR1 com enxaqueca [24] por um lado, mas também com dissecções [25] e outros fenótipos vasculares (por exemplo, enfarte do miocárdio ou displasia fibromuscular) – isto também tem um significado fisiopatológico. Há provas de disfunção endotelial [26]. Uma lista da complexa inter-relação entre as doenças neurovasculares e a enxaqueca nos diferentes níveis pode ser encontrada no quadro 1.

Mensagens Take-Home

Existe uma inter-relação multifacetada entre a enxaqueca e as perturbações neurovasculares, especialmente microvasculares, que desempenham um papel na gestão clínica dos doentes de enxaqueca.
A enxaqueca (especialmente com a aura) é um sintoma típico da microangiopatia hereditária CADASIL. Isto deve ser considerado como um diagnóstico diferencial se estiverem presentes sintomas de aura atípica, se houver alterações medulares marcadas (WMH) ou se houver uma história familiar positiva de enxaqueca, AVC ou demência.
Uma maior prevalência de WMH é encontrada na enxaqueca esporádica, especialmente nas mulheres. Estes por vezes mostram-se progressivos ao longo do tempo. O conhecimento disto é importante para o diagnóstico diferencial de alterações inflamatórias, por exemplo, no contexto da EM em pacientes mais jovens.
A relevância clínica da WMH na enxaqueca ainda não foi esclarecida de forma conclusiva, e os doentes não devem ser desnecessariamente perturbados.
Além da WMH, as lesões cerebelares, isto é, isquémicas, são frequentemente encontradas na enxaqueca (particularmente com aura), que podem estar relacionadas com a fisiopatologia e a ocorrência particularmente occipital de auras de enxaqueca (no sentido de auras visuais).
Como doença clinicamente episódica, a enxaqueca também tem, portanto, características “crónicas”.
A enxaqueca – especialmente com a aura – está associada a um risco acrescido de AVC.
Os verdadeiros enfartes migratórios são provavelmente raros. As enxaquecas podem desencadear auras de enxaqueca.
Existe uma ligação epidemiológica, genética e fisiopatológica entre a enxaqueca e as dissecções dos vasos de fornecimento do cérebro.

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