O DORIS (Definition of Remission in SLE) e o LLDAS (Lupus Low Disease Activity State) são parâmetros estabelecidos para medir a remissão no lúpus eritematoso sistémico (LES), mas a sua viabilidade e validade ainda não foram investigadas em doentes com atividade e gravidade da doença moderada ou elevada. Os investigadores gregos assumiram agora esta tarefa.
Os DORIS ou LLDAS estão associados a uma melhoria da qualidade de vida relacionada com a saúde, o que também foi confirmado em ensaios clínicos aleatorizados (RCT). Com base nestes resultados, a Aliança Europeia de Associações de Reumatologia (EULAR) recomendou que a terapêutica do LES fosse concebida com o objetivo de atingir ambos os parâmetros.
No entanto, a viabilidade e a generalização dos objectivos de tratamento em diferentes cenários clínicos têm-se revelado problemáticas: Com algumas excepções, os estudos anteriores examinaram as definições LLDAS e DORIS em coortes de LES não selecionadas sem critérios explícitos para a atividade da doença. Este facto pode ter conduzido a um enviesamento dos resultados, uma vez que os doentes com uma evolução mais ligeira da doença têm mais probabilidades de atingir os valores-alvo e de ter melhores resultados a longo prazo em geral.
A Dr.ª Sofia Pitsigavdaki do Departamento de Reumatologia e Imunologia Clínica da Faculdade de Medicina da Universidade de Creta em Heraklion, Grécia, e colegas realizaram um estudo que incluiu doentes com LES com atividade moderada a grave da doença que foram observados em múltiplas consultas consecutivas durante uma média de cinco anos [1]. Para além de analisar a obtenção de remissão (DORIS) e baixa atividade da doença (LLDAS) – foi possível a sobreposição – foram utilizados vários métodos em cada apresentação e cumulativamente ao longo do tempo para determinar o impacto no desenvolvimento de danos e crises graves da doença.
Concentre-se no LES moderado a grave
O trabalho centrou-se no LES moderado ou grave que requer intensificação da terapêutica, uma vez que não é claro se as definições existentes de remissão/LLDAS são viáveis e eficazes neste grupo de doentes sub-representado em estudos anteriores. Estes doentes começam normalmente com uma atividade da doença mais elevada e são expostos a mais glucocorticóides, o que torna mais difícil atingir os objectivos recomendados e aumenta o risco de danos.
Numa coorte de 348 doentes, a DORIS e a LLDAS foram alcançadas pelo menos uma vez durante o seguimento por 215 (61,8%) e 323 (92,8%) indivíduos, respetivamente. O tempo médio para a primeira ocorrência de DORIS foi de 15 meses e a estimativa correspondente para LLDAS foi de 9 meses. Um total de 97 (27,9%) e 193 (55,5%) doentes passaram ≥24 meses em DORIS e LLDAS, respetivamente.
Estes resultados mostram que ambos os objectivos são alcançáveis em doentes com LES ativo moderado a grave, tendo o LLDAS uma maior viabilidade do que o DORIS.
De facto, das 1577 visitas LLDAS, 771 (48,9%) corresponderam à definição DORIS (LLDAS+/DORIS+), enquanto as restantes 806 (51,1%) não corresponderam a esta definição (LLDAS+/DORIS-).
Segundo os autores, isto sugere que o LLDAS se sobrepõe parcialmente ao DORIS e que uma parte dos doentes pode cair num certo estado de atividade da doença baixa ou mínima – mas não nula. Os doentes com maior atividade do LES são normalmente tratados com mais glucocorticóides e tendem a desenvolver lesões nos órgãos e recaídas com maior frequência.
Por isso, os cientistas investigaram se as moléculas-alvo existentes têm um efeito protetor na doença moderada a grave.
Numa análise de visitas individuais, tanto o DORIS como o LLDAS foram associados a um risco reduzido de novas lesões orgânicas (HR 0,64; IC 95% 0,42-0,97 e HR 0,63; IC 95% 0,46-0,89, respetivamente) e de recaídas da doença grave (HR 0,34; IC 95% 0,22-0,51 e HR 0,39; IC 95% 0,29-0,51, respetivamente) na visita seguinte.
Tanto a realização precoce como tardia do DORIS e do LLDAS foram associadas a uma redução das lesões orgânicas futuras e das recidivas graves da doença, apoiando a validade e a generalização dos parâmetros no LES moderado/grave, salientam os investigadores.
O LLDAS e o DORIS sobrepuseram-se em cerca de 50% das visitas, o que é menos do que a sobreposição do LLDAS e do DORIS demonstrada em estudos anteriores – possivelmente devido a diferenças nas caraterísticas dos doentes e na duração do acompanhamento. Por conseguinte, continua a ser incerto se o LLDAS exerce um efeito protetor adicional para além da remissão.
Risco reduzido de lesões orgânicas e de recaídas graves
O resultado da sua análise, segundo o qual as visitas LLDAS+/DORIS tinham um risco significativamente menor de desenvolvimento posterior de lesões orgânicas e recaídas graves, parece plausível, dada a associação linear do SLEDAI e da utilização de glucocorticóides com o risco de resultados adversos, tais como lesões orgânicas.
O efeito protetor do cumprimento do objetivo contra lesões orgânicas e recidivas graves da doença foi particularmente pronunciado em doentes com DORIS e LLDAS persistentes durante pelo menos 6 meses.
Estudos com diferentes contextos e coortes mostraram que a duração mais curta no intervalo de objectivos associado a uma redução na progressão dos danos pode variar entre 3 meses para LLDAS e pelo menos 2 anos consecutivos para DORIS e LLDAS.
Estes resultados realçam a importância da estabilização prolongada da doença com modificações de tratamento apropriadas (se necessário) para garantir resultados óptimos a longo prazo no LES.
DORIS ≥50% e LLDAS ≥60% do tempo cumulativo (respetivamente ≥24 e ≥36 meses consecutivos) apresentaram a melhor combinação de prevalência/sensibilidade e especificidade para uma evolução sem danos (Fig. 1).
A Dra. Pitsigavdaki e os seus colegas analisaram o impacto dos objectivos DORIS e LLDAS definidos pela exposição, documentando a sua associação com uma menor incidência de acontecimentos adversos, hospitalizações associadas e mortes.
Isto confirma relatórios anteriores em LES que mostram que o cumprimento prolongado dos dois objectivos pode reduzir a mortalidade.
A associação entre DORIS ou LLDAS e o risco de eventos adversos e/ou hospitalização é nova e faz lembrar os efeitos protectores semelhantes da remissão e da baixa atividade da doença na artrite reumatoide. Além disso, a observação de taxas mais baixas de DORIS/LLDAS (com aumento concomitante de crises da doença) em doentes com doença mucocutânea e articular prevalente é consistente com estudos anteriores em doentes brancos e merece uma discussão mais aprofundada.
Embora estas manifestações específicas possam ser inerentemente difíceis de tratar, foram mais frequentemente tratadas com metotrexato, azatioprina e, em menor grau, leflunomida, belimumab ou rituximab.
Os autores sublinham que estas correlações não representam uma prova de causalidade e que a escolha de alguns medicamentos pode ter sido influenciada pelas preferências dos médicos e dos doentes ou por intolerâncias.
A menor frequência de DORIS/LLDAS também pode estar relacionada com o instrumento SLEDAI, que requer o desaparecimento completo da artrite, erupção cutânea, etc. para que os itens correspondentes sejam pontuados com 0.
No entanto, a remoção dos itens relativos às mucosas e à artrite do instrumento SLEDAI não teria alterado significativamente os resultados do Dr. Pitsigavdaki.
Mensagens para levar para casa
- A remissão (DORIS) e a baixa atividade da doença (LLDAS) são objectivos realistas no LES ativo moderado a grave que estão associados a uma redução das lesões irreversíveis de órgãos e das recidivas graves da doença, o que realça o seu valor nos cuidados clínicos.
- Pelo menos 6 meses de DORIS/LLDAS sustentado é suficiente para a proteção; a nível individual, a consecução mais prolongada destes objectivos (pelo menos 24 meses) tem uma especificidade elevada (>80%) para um prognóstico sem danos e protege contra vários outros resultados adversos, sugerindo que podem ser úteis para estratégias de tratamento para o alvo e para a conceção de ensaios clínicos.
- Atingir objectivos acima de limiares específicos de tempo de observação revela uma elevada especificidade para um prognóstico favorável, incluindo taxas significativamente mais baixas de eventos adversos e hospitalizações, com potenciais implicações para a implementação do tratamento até ao objetivo e para a conceção de ensaios clínicos.
- Na artrite lúpica e nas doenças das mucosas, que são predominantemente tratadas com agentes convencionais, existe uma maior propensão para o agravamento da doença e para uma baixa consecução dos objectivos do tratamento, o que realça o potencial benefício dos novos agentes específicos.
Literatura:
- Pitsigavdaki S, et al: Rheumatology and Clinical Immunology, University of Crete School of Medicine, Heraklion, Greece, Pragmatic targets for moderate/severe SLE and their implications for clinical care and trial design: sustained DORIS or LLDAS for at least 6 months is sufficient while their attainment for at least 24 months ensures high specificity for damage-free progression. Annals of the Rheumatic Diseases 2024; 83: 464-474; doi: 10.1136/ard-2023-224919.
InFo RHEUMATOLOGIE 2024; 6(1): 26-27
