Espera-se que alguns novos medicamentos e novas técnicas melhorem o controlo da glicemia na diabetes tipo 1 e tipo 2. Para além da escolha correcta dos medicamentos, é essencial uma abordagem centrada no paciente. O lema já não é reduzir o HbA1c abaixo dos 6,5% em qualquer caso, mas sim estabelecer um objectivo terapêutico individual.
Peter Diem, MD, Chefe do Departamento de Endocrinologia, Diabetologia e Nutrição Clínica no Inselspital em Berna, vê algumas abordagens novas e interessantes ou melhorias nas técnicas existentes na terapia da diabetes. Contudo, estas novas estratégias e desenvolvimentos são ainda, em grande parte, sonhos de futuro. “Já não se deve empurrar o valor de HbA1c abaixo dos 6,5% para todos, mas ajustá-lo individualmente”, disse o Prof. O documento de posição “Management of Type 2 Diabetes” da American Diabetes Association (ADA) e da European Association of the Study of Diabetes (EASD) resumiu recentemente a nova estratégia [1].
O principal objectivo do controlo da glicose mantém-se: Um alvo HbA1c inferior a 7% com uma glicose pré-prandial de 130 mg/dl e pós-prandial inferior a 180 mg/dl [2, 3]. Isto reduz o risco de complicações microvasculares [4]. Mas para certas pessoas, aplicam-se recomendações diferentes: Por exemplo, a glicemia deve ser ajustada mais estritamente a um alvo HbA1c entre 6,0 e 6,5% em pacientes com uma curta duração de diabetes, longa esperança de vida e nenhuma doença cardiovascular significativa. Valores menos rigorosos de HbA1c entre 7,5 e 8,0%, ou mesmo ligeiramente superiores, aplicam-se a pessoas idosas com doenças concomitantes ou com tendência para a hipoglicemia.
“A relação risco-benefício deve ser avaliada individualmente para cada paciente”, disse o Prof. Oliver Schnell, MD, membro do Comité Executivo do Grupo de Estudos de Diabetes e Doenças Cardiovasculares da EASD, no congresso em Paris (ver entrevista na página 27). “Não existe um algoritmo que seja válido para todos os pacientes”. Os desejos e expectativas do paciente também devem ser incluídos na decisão terapêutica. “Se o paciente tem diabetes há muito tempo e não foi bem controlado, escolho um alvo menos agressivo, pois o benefício é muito questionável aqui”, diz o Prof. Ulrich Keller, MD, antigo chefe do Departamento de Endocrinologia, Diabetologia e Nutrição Clínica do Hospital Universitário de Basileia e actualmente um diabetologista no consultório particular de Basileia. Também se esforça por um maior valor de HbA1c em pacientes para os quais a hipoglicemia não é absolutamente desejada, por exemplo, em idosos frágeis para os quais uma queda poderia resultar em doenças secundárias graves. Para pacientes mais jovens com uma curta duração de diabetes, contudo, concorda com o valor-alvo mais baixo possível de HbA1c– “Porque para eles é muito importante que não obtenham nenhuma sequela microvascular”.
A base do tratamento da diabetes tipo 2 ainda é a mudança do estilo de vida. As recomendações terapêuticas da ADA e EASD baseiam-se numa meta-análise de 140 comparações cabeça a cabeça e 26 estudos observacionais de monoterapia e terapia combinada da diabetes [5].
A maioria das drogas e combinações de duas drogas reduzem o alvo HbA1c em cerca de 1% [6]. Metformina continua a ser a terapia de primeira linha para a diabetes tipo 2. Se for necessário um segundo medicamento, a escolha depende das necessidades específicas do paciente. Pode escolher entre cinco preparações diferentes. Por exemplo, se o paciente perder peso, os agonistas GLP-1 ou inibidores DPP-4 podem ser usados como terapia adicional. De acordo com o Dr. med Martin Füchtenbusch, estes desempenharam-se igualmente bem em todos os estudos. Se alguém quiser prestar atenção aos custos, deve preferir escolher sulfonilureias como segunda preparação, aconselha o Prof. Keller. Se for necessário um terceiro medicamento, são possíveis várias combinações. Se o doente tiver um valor de HbA1c superior a 10-12% no momento do diagnóstico, o controlo glicémico é geralmente melhorado primeiro com a insulinoterapia e depois mudado para antidiabéticos orais.
A cirurgia bariátrica melhora a diabetes, mas os efeitos a longo prazo não são claros
Para pacientes extremamente obesos com fraco controlo do açúcar, a cirurgia bariátrica poderia ser uma opção. A diabetes melhorou significativamente em muitos: num estudo europeu, dois anos após o início do estudo, mais de 75% dos pacientes operados tiveram uma remissão, definida como um valor HbA1c <6,5% ou glicose em jejum <100 mg/dl. Em contraste, não foi observada nenhuma remissão em nenhum dos pacientes em terapia padrão. No estudo dos EUA, a remissão foi definida como <6,0%; isto foi conseguido por 12% dos pacientes em terapia padrão e mais de 36% dos que foram submetidos a cirurgia [7, 8]. No entanto, o Prof. Diem adverte contra a euforia exagerada: “Ainda não é claro se os pacientes também permanecem curados da diabetes a longo prazo”. Porque em alguns casos o efeito positivo da operação parece desaparecer novamente [9, 10]. “Além disso, ainda não sabemos se a cirurgia terá também um efeito a longo prazo nos eventos cardiovasculares”, diz o Prof Diem. Além disso, ainda não foi suficientemente investigado se não só as pessoas extremamente obesas mas também “normalmente” as pessoas com excesso de peso beneficiam da cirurgia bariátrica e qual seria a relação benefício/risco para adolescentes ou jovens adultos.
Novos medicamentos com um mecanismo de acção diferente
Algumas novas preparações poderão chegar ao mercado nos próximos anos. Estes são cotransportadores de glicose de sódio 2 (SGLT2) inibidores. Com a ajuda de SGLT2, 90% da glicose é reabsorvida nos rins. Os inibidores SGLT2 aumentam a excreção de glicose no rim e reduzem assim os níveis de glicose no sangue, independentemente dos níveis de insulina [11]. Contudo, o Instituto Alemão para a Qualidade e Eficiência nos Cuidados de Saúde (IQWiG) declarou recentemente que, até agora, um benefício adicional do inibidor de dapagliflozina SGLT2, que é aprovado na UE e nos EUA, em comparação com a terapia padrão anterior, não foi provado [12]. Outros inibidores do SGLT2 ainda se encontram em fases iniciais de desenvolvimento clínico [13]. Cada nova preparação deve ser convincentemente melhor do que as anteriores, diz o Prof. Keller. “Pode ser bom para pacientes que não querem absolutamente injectar insulina ou onde se quer evitar a hipoglicémia a todo o custo”. Outros estudos estão a investigar como funcionam os inibidores SGLT-2 na diabetes tipo 1. Os inibidores DPP4 têm mostrado até agora apenas um efeito moderado nos diabéticos de tipo 1 [14]. Linagliptin, um novo inibidor do DPP-4, é eliminado apenas em pequena medida pelo rim e não é necessário ajustar a dose em doentes com insuficiência renal [15].
Novas abordagens via glucagon, glucokinase ou interleucina-1
Os nomes de som semelhante GLP-1 analógicos, antagonistas dos receptores de glucagon e activadores de glucokinase causam por vezes confusão. Os análogos GLP-1 mais recentes trabalham mais tempo que os anteriores e só precisam de ser dados uma vez por dia ou uma vez por semana. Até tentam implantá-los para que trabalhem durante meses.
Os antagonistas dos receptores Glucagon ainda não estão tão bem desenvolvidos. Nos diabéticos do tipo 2 que já têm glicemia elevada devido à resistência à insulina, o bloqueio do glucagon pode causar uma redução na libertação de glicose hepática e, portanto, ser de benefício terapêutico. Os novos antagonistas dos receptores de glucagon são reportados como tendo melhores propriedades farmacocinéticas do que as moléculas anteriores [16]. “Dentro de doze semanas, o valor HbA1c caiu 1,5%”, relata o Dr. Füchtenbusch do Grupo de Investigação da Diabetes em Helmholtz Zentrum München. No entanto, haveria dois grandes problemas: Em primeiro lugar, a inibição bloqueia a contra-regulamentação hipoglicémica. Por outro lado, o corpo precisa do receptor de glucagon para o metabolismo das gorduras, a fim de levar as gorduras à beta-oxidação. “Em alguns casos, os triglicéridos e o colesterol aumentaram enormemente nos doentes e desenvolveram um fígado gordo, por isso estou muito céptico”, é a avaliação do Dr. Füchtenbusch.
Os activadores da glucokinase aumentam a afinidade da glucokinase pela glicose. Desta forma estimulam a secreção de insulina e promovem a absorção da glicose no fígado e a metabolização do açúcar [17]. Outros fármacos estão em fases ainda mais precoces de desenvolvimento [18]. Por exemplo, a preparação 264W94 bloqueia o transportador apical de ácido biliar (Asbt) dependente de sódio no intestino. Duas semanas após terapia oral em ratos, 264W94 aumentou a excreção de ácido biliar nas fezes e, portanto, de GLP-1 no sangue. Tanto os níveis de HbA1c como de glicose diminuíram [19]. Outra abordagem é a dos antagonistas dos receptores de interleucina-1 anti-inflamatórios. A desvantagem da meia-vida curta deve ser melhorada através da fusão com albumina humana recombinante [20].
Melhores bombas de insulina e novas insulinas
Os avanços na tecnologia significam que as bombas de insulina para a diabetes tipo 1 funcionam agora menos incorrectamente do que no passado e asseguram um melhor controlo da glicemia [21]. Com as bombas programáveis mais recentes, é possível calcular a quantidade de insulina bolus necessária, ter a taxa basal programada ou ter a quantidade ajustada automaticamente para situações excepcionais, tais como doença ou esforço físico. No entanto, alguns doentes esquecem-se de aplicar o seu bolo de insulina antes de comer, resultando em hiperglicemia pós-prandial [22]. As bombas de insulina são pequenos dispositivos que aderem à pele e são enchidos com insulina e usados directamente no corpo. O dispositivo (Pod) administra bolus e insulina basal através de uma pequena cânula de acordo com as instruções programadas pelo paciente para um dispositivo sem fios companheiro. A bomba de remendo tem a vantagem de a cânula só ser inserida uma vez de cada vez. Estão actualmente a ser desenvolvidas várias bombas de correcção, algumas das quais podem ser controladas através do telemóvel.
Existem também novas preparações ou técnicas de aplicação de insulinas. O ultra-long-acting degludec de insulina (Tresiba®, aprovado no Japão) melhorou a glicemia de forma semelhante à glargina de insulina com doses comparáveis de insulina. Parece causar hipoglicemia nocturna um pouco menos frequentemente. Resta saber se este é também o caso no uso diário [23, 24]. Um spray de insulina bucal tem sido estudado nos últimos anos. No entanto, muitas vezes, os resultados não puderam ser replicados noutros. Faltam bons ensaios aleatorizados, tal spray parece ter sido aprovado apenas no Equador até agora [25]. Outros cientistas estão a tentar aumentar a absorção de insulina de acção curta para a fazer funcionar ainda mais rapidamente. Isto é feito com o InsuPad por meio do calor (38 ou 39,5 °C). Isto é suposto aumentar o fluxo sanguíneo e a insulina é suposto ser absorvida mais rapidamente no sangue. Os pequenos estudos até agora realizados mostraram que a glicemia poderia ser reduzida mais rapidamente com ela do que sem a almofada [26]. Existem também outras técnicas que fazem a insulina funcionar mais rapidamente, tais como a adição de hialuronidase às insulinas de acção rápida ou de vitamina D ao aspart de insulina ou à peguilação [27].
No caminho para o pâncreas artificial
A medição da glicemia com frequência para diabéticos pode baixar o nível de HbA1c [28–30]. O paciente e o médico podem utilizá-lo, por exemplo, para detectar fases de hipoglicémia e ajustar a dose de insulina. Estão actualmente a ser desenvolvidos novos dispositivos de auto-controlo da glicemia ( [SMBG]), que deverão medir com maior precisão. Em 2010, um estudo mostrou que onze dos 27 dispositivos não forneceram resultados de medição suficientemente precisos [31]. Monitores contínuos de glucose ( [CGM]) mostram constantemente os níveis de glucose dos pacientes com diabetes tipo 1. Existem sinais de aviso que podem ser utilizados para detectar aberrações na concentração de glicose, mesmo em fases em que o paciente não mede normalmente, por exemplo durante o sono. Com o MGM, o paciente pode ver mais directamente o efeito que uma mudança no estilo de vida tem na glicemia [32, 33]. Os MGM podem reduzir os períodos de hipoglicémia e as flutuações da glicose no sangue [34]. Até agora, os CGM têm de ser utilizados em combinação com o SMBG para calibrar os valores medidos antes de ser tomada uma decisão terapêutica. A combinação de CGM com infusão contínua de insulina subcutânea ( [CSII]) [35] é actualmente considerada como a forma óptima de controlar a glicose no sangue e fornecer insulina.
Melhor ainda é um sistema completamente fechado, um chamado pâncreas artificial. O paciente usa dois dispositivos no corpo: o sensor mede o nível de glicose, a bomba administra insulina. Um computador – o pâncreas artificial – calcula a quantidade de insulina que é necessária. Os sistemas de “circuitos fechados” são testados em estudos nos quais os sistemas tiveram um bom desempenho [36, 37], mas ainda não são utilizados na prática. Ainda existem alguns problemas, diz o Prof. Diem. Por um lado, esta seria a precisão da medição da glucose no tecido adiposo, e por outro lado, os insulinos de hoje normalmente só têm efeito após 15-40 minutos, durante os quais o açúcar no sangue já pode mudar novamente, continua o Prof. A hiperglicemia causada pela oclusão do cateter ou cálculos informáticos incorrectos também pode ser perigosa.
Uma vacinação para diabéticos de tipo 1
Anette-Gabriele Ziegler, MD, Directora do Instituto de Investigação da Diabetes, Helmholtz Zentrum München, espera ser capaz de proteger os bebés de alto risco para a diabetes tipo 1 com uma vacinação dentro de alguns anos. Num estudo com crianças mais velhas que mostraram sinais de uma reacção auto-imune, a doença progrediu mais lentamente nas crianças vacinadas do que nas crianças vacinadas com placebo [38, 39]. Actualmente, está a ser realizado um estudo adicional com crianças de dois a sete anos de idade com elevado risco de diabetes [40]. “Se a vacinação protege contra a diabetes, como esperamos, queremos vacinar os bebés num próximo passo”, diz o Prof. Ziegler. “Sabemos que o sistema imunitário está desorganizado muitos anos antes do início da doença, por isso precisamos de começar muito cedo com a vacinação”.
Durante anos, os investigadores têm vindo a seguir duas outras abordagens para tratar diabéticos de tipo 1. Por um lado, tentam transferir células estaminais a partir das quais se devem desenvolver novas células beta produtoras de insulina; por outro lado, são transplantadas células pancreáticas ou beta de pessoas mortas. “Após os primeiros estudos, ficámos muito eufóricos”, recorda o Prof. Mas agora sabemos que as novas células estaminais também podem ser destruídas pela diabetes. “E não temos dadores suficientes para os transplantes”, diz o Prof. Diem. “Provavelmente não saberemos qual das três formas é melhor por mais 10 a 20 anos”.
Felicitas Witte, MD
Bibliografia da editora
PRÁTICA DO GP 2013; 8(6): 27-29
