Desde a introdução dos triptanos nos anos 90, tem havido poucas inovações no desenvolvimento da terapia da enxaqueca. Neste momento, contudo, várias substâncias ou métodos de neuroestimulação promissores encontram-se em fases avançadas de testes clínicos – tanto para a terapia aguda da enxaqueca como para a profilaxia.
A enxaqueca é uma doença neurológica com ataques estereotipados recorrentes de moderada a grave, frequentemente pulsante dor de cabeça, sensibilidade à luz, ruído e cheiro, e náuseas. A dor intensifica-se normalmente com a actividade física [1]. No WHO Global Burden of Disease Survey 2010, a enxaqueca está listada como a terceira doença humana mais comum. Verificou-se que a enxaqueca causou mais de 50% dos “anos vividos com incapacidade” causada por condições neurológicas.
Nos anos 90, novas e importantes opções de tratamento para o tratamento agudo da enxaqueca tornaram-se disponíveis sob a forma de triptanos, que agora têm um lugar permanente nos algoritmos de tratamento. Desde então, tem havido poucas inovações tanto na terapia aguda como na profilaxia, apesar dos consideráveis esforços de investigação. Felizmente, a maré agora parece estar a mudar novamente, especialmente no que diz respeito à profilaxia: Diversas substâncias ou métodos de neuroestimulação promissores já foram testados com sucesso ou encontram-se actualmente em fases avançadas de ensaios clínicos. Uma selecção dos resultados do estudo actual sobre as opções terapêuticas farmacológicas e intervencionais será discutida separadamente para a terapia aguda e a profilaxia da enxaqueca no que se segue. Os métodos não-droga (por exemplo, psicológicos) não são explicados neste artigo, mas também têm um elevado valor.
Terapia aguda da enxaqueca
Para ataques de enxaqueca graves, os triptanos como o sumatriptan 50 mg em comprimidos são normalmente o fármaco de eleição. No entanto, a aplicação oral é por vezes oposta por náuseas e vómitos associados à migração. Nestes casos, podem ser considerados os sumatriptan ou zolmitriptan spray nasal, supositórios sumatriptan ou comprimidos de fusão de rizatriptan ou zolmitriptan, ou sumatriptan 6 mg subcutaneamente para ataques particularmente graves.
Em 2013, a FDA aprovou outra opção terapêutica para tais casos sob a forma de um sistema transdérmico iontoforético, mas esta ainda não foi aprovada pelo Swissmedic. Neste sistema, o sumatriptan é absorvido transdermalmente por uma corrente eléctrica fraca, contornando o tracto gastrointestinal. Havia provas claras de eficácia em comparação com placebo, mas parece ser um pouco mais fraco do que com alguns triptanos orais.
Os pacientes que se apresentam a uma emergência com enxaquecas graves são um desafio particular, uma vez que as enxaquecas graves respondem menos bem aos medicamentos e estes pacientes já têm geralmente tomado medicamentos anti-inflamatórios não esteróides orais ou triptanos. Por conseguinte, as substâncias parenterais são particularmente adequadas para tais pacientes. Um estudo recente em dupla ocultação de 330 pacientes comparou a administração intravenosa de valproato (1000 mg), metoclopramida (10 mg) ou ketorolac (30 mg). Aqui, o valproato teve um desempenho pior que a metoclopramida e o ketorolac em termos dos parâmetros de eficácia primária e secundária. Surpreendentemente, a metoclopramida foi mais eficaz do que o ketorolac analgésico não esteroidal [2].
Foi realizada uma meta-análise (cinco ensaios controlados aleatorizados) sobre magnésio intravenoso para terapia de enxaquecas agudas [3]. Não foi encontrado qualquer efeito positivo do magnésio em relação à redução da dor e à utilização de medicamentos de salvamento, e os pacientes tratados com magnésio queixaram-se mais frequentemente de efeitos secundários. A este respeito, o magnésio para a terapia aguda não pode ser considerado uma opção terapêutica sensata, ao contrário do magnésio para a profilaxia da enxaqueca.
Também é interessante uma série de casos sobre a utilização de beta-bloqueadores sob a forma de gotas oftálmicas para a terapia da enxaqueca aguda. Os sete pacientes descritos responderam pelo menos parcialmente à administração de gotas oftalmológicas apropriadas (na sua maioria timolol 0,5%). Os autores argumentaram que níveis de plasma relativamente rápidos e eficazes podem ser alcançados através da administração ocular tópica e, portanto, os beta-bloqueadores poderiam também ser adequados para a terapia aguda. Contudo, esta interessante observação tem ainda de ser validada em ensaios clínicos prospectivos.
Outra abordagem terapêutica interessante utiliza a estimulação de nervos periféricos para a enxaqueca aguda e por vezes também profiláctica. Até agora, foram investigados diferentes dispositivos e locais de estimulação, mas cada um deles em estudos, na sua maioria, bastante pequenos e, em parte, apenas descontrolados. A estimulação não invasiva do nervo vago ( dispositivo Gamma-Core® ) resultou numa taxa de pacientes sem dor de 21% após duas horas num estudo aberto [4]. Esta taxa é aproximadamente a mesma que a taxa de resposta para o sumário transdermal acima mencionado. Estão planeados mais estudos controlados pelo Sham. Uma vantagem dos procedimentos de neuroestimulação não invasivos seria certamente que estes poderiam ser combinados com terapia medicamentosa aguda sem qualquer problema.
Profilaxia da enxaqueca
Os profiláticos clássicos da enxaqueca incluem medicamentos antiepilépticos (especialmente topiramato e valproato), antagonistas do cálcio (flunarizina), beta-bloqueadores (por exemplo propranolol) e, como segunda escolha, antidepressivos (por exemplo tricíclicos). A toma de medicamentos profilácticos pode reduzir a frequência dos ataques em cerca de 50% em cerca de um em cada dois pacientes. Os efeitos secundários das substâncias mencionadas (incluindo aumento de peso, fadiga, efeitos secundários cognitivos, náuseas, etc.) são um grande problema na profilaxia da enxaqueca, pelo que são desejáveis outras opções.
Há várias décadas que se supõe que o neuropeptídeo “Peptídeo relacionado com o Género Calcitonina” (CGRP) desempenha um papel importante na fisiopatologia da enxaqueca. Foi demonstrado que níveis elevados de CGRP estão envolvidos em ataques de enxaqueca [5], e foi demonstrado que as infusões de CGRP desencadeiam ataques de enxaqueca. Além disso, os antagonistas dos receptores CGRP foram eficazes na terapia aguda e profilaxia de Mi-gräne [6,7]. Contudo, no último estudo de profilaxia em particular, ocorreram elevações de transaminase, que presumivelmente representam um efeito de classe que também se aplica a outros antagonistas dos receptores CGRP (os chamados Gepants). O desenvolvimento clínico adicional destas substâncias foi, portanto, interrompido por agora.
No entanto, o princípio básico de acção foi agora reexaminado com anticorpos CGRP. Estes são anticorpos monoclonais directamente contra o CGRP. Os anticorpos contra o receptor CGRP também estão actualmente a ser testados. Recentemente, foram publicados os resultados dos estudos da primeira fase II sobre a profilaxia da enxaqueca episódica (<15 dias de dor de cabeça por mês) com anticorpos CGRP [8,9]. Os dois anticorpos humanizados CGRP ALD403 (administração i.v. única de 1000 mg) e LY2951742 (subcutânea a cada quinzena durante 12 semanas) demonstraram uma melhor eficácia do que placebo na redução do número de dias de enxaqueca com boa tolerabilidade. Espera-se que estas e outras substâncias entrem em breve na fase III dos ensaios clínicos. Os centros suíços provavelmente também participarão nestes estudos. Resta saber até que ponto a forma parenteral de administração dos anticorpos será aceite pelos doentes de enxaqueca. Felizmente, os intervalos entre aplicações são bastante longos (pelo menos duas semanas). A vantagem destas substâncias poderia ser o facto de, de acordo com os conhecimentos actuais, não levarem ao aumento de peso (por exemplo, valproato e flunarizina) e à fadiga (por exemplo, bloqueadores beta, flunarizina, tricíclicos) como muitos profiláticos de enxaquecas estabelecidos.
Para substâncias já aprovadas, há provas de que o bloqueador receptor de angiotensina II candesartan é eficaz na profilaxia da enxaqueca. Isto já tinha sido sugerido por um estudo cruzado anterior mais pequeno, duplo-cego e controlado por placebo com candesartan (16 mg por via oral) e 60 doentes [10]. Os mesmos autores testaram agora o candesartan 16 mg num novo estudo cruzado contra o propranolol profiláctico de enxaqueca estabelecido (160 mg diários) e contra placebo. Candesartan mostrou um efeito semelhante ao propranolol na redução dos dias de enxaqueca e dor de cabeça. Ambos os fármacos eram superiores ao placebo. Um estudo anterior (n=95) de profilaxia da enxaqueca episódica com telmisartan 80 mg tinha permanecido negativo, pelo menos no que respeita ao parâmetro primário [11], de modo que o candesartan pode ter efeitos específicos e oferece-se como uma alternativa de efeito secundário (fora do rótulo) relativamente baixa à actual profilaxia da enxaqueca.
Os factores hormonais desempenham um papel importante na enxaqueca. Isto é sublinhado pelo frequente desencadeamento de ataques de enxaqueca pela menstruação e pelo facto de as mulheres só serem mais frequentemente afectadas pela enxaqueca do que os homens entre a menarca e a menopausa – na infância e na velhice, a enxaqueca ocorre com igual frequência em ambos os sexos. Além disso, existe um risco acrescido de eventos cerebrovasculares em doentes que sofrem de enxaqueca com aura e que utilizam contraceptivos contendo estrogénios. Um primeiro pequeno estudo com rótulo aberto (n=37) de Zurique mostrou provas de efeitos positivos da contracepção apenas de progestagénio (desogestrel) na frequência e qualidade de vida das enxaquecas [12]. Estão previstos estudos prospectivos sobre este tema.
Para o tratamento da enxaqueca crónica (≥15 dias por mês com dores de cabeça, dos quais pelo menos sete são enxaquecas típicas), a toxina botulínica A foi aprovada na UE, mas não pelo Swissmedic. Em princípio, a terapia com toxinas botulínicas para a enxaqueca só é, portanto, possível fora do rótulo na Suíça. No passado, vários estudos com toxina botulínica para a profilaxia da enxaqueca episódica e dor de cabeça de tensão tinham permanecido negativos, mas dois grandes estudos controlados por placebo sobre enxaqueca crónica tinham mostrado um efeito da toxina botulínica A. Curiosamente, novas descobertas do Burkhardt e dos seus colegas mostraram um efeito da toxina botulínica A na enxaqueca crónica. Interessantes são as novas descobertas de Burstein et al. que conseguiram demonstrar em experiências com animais que certos ramos de nociceptores meníngeos podem ser inibidos por injecções de toxina botulínica extracraniana. [13]. Assim, há pelo menos alguma plausibilidade fisiopatológica das injecções de toxina botulínica na enxaqueca crónica.
Estudos observacionais anteriores mostraram um efeito positivo dos estimuladores invasivos do nervo vago implantados em pacientes com epilepsia refratária na sua frequência comorbida da enxaqueca. O estimulador não invasivo do nervo vago acima mencionado está, portanto, também a ser investigado para a profilaxia da enxaqueca. Os resultados iniciais na enxaqueca crónica mostram boa tolerância com a aplicação diária, mas apenas uma redução moderada na frequência de ataque.
A neuroestimulação supraorbital não invasiva (dispositivo Cefaly®) já foi investigada por meio de um ensaio multicêntrico, aleatorizado e controlado por Sham [14]. 67 pacientes com enxaqueca episódica foram estimulados diariamente durante 20 minutos ao longo de três meses. A taxa de resposta de 50% foi significativamente mais elevada no grupo tratado com verum (38,1%) do que nos pacientes estimulados por Sham (12,1%).
Conclusão para a prática
- A enxaqueca é uma condição comum e tratável que pode levar a um elevado nível de angústia.
- No domínio da terapia aguda, as novas vias de aplicação de substâncias conhecidas serão no futuro
- (por exemplo, adesivo sumatriptan) e possivelmente procedimentos de neuroestimulação (por exemplo, dispositivo Gamma-Core® ) estão disponíveis.
- Os métodos de estimulação nervosa não invasivos poderiam também desempenhar um papel na profilaxia da enxaqueca no futuro.
- O Candesartan pode ser considerado como uma droga alternativa à profilaxia da enxaqueca estabelecida, mas não é aprovado para esta indicação.
- Os anticorpos CGRP intervêm directamente no processo fisiopatológico da enxaqueca, estão actualmente em ensaios clínicos e poderiam permitir um princípio terapêutico completamente novo para a profilaxia da enxaqueca.
Prof. Dr. med. Till Sprenger
MSc Elena Gross
Literatura:
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