Estado da Arte – onde estamos em CML em 2017?

Os doentes com CML têm uma esperança de vida normal quando tratados com inibidores de cinase específicos de Abl (TKIs) na fase crónica. Imatinib, dasatinib e nilotinib são aprovados para o tratamento de primeira linha de CML. Em caso de resistência ou intolerância, o bosutinib e o ponatinib estão disponíveis como alternativas TKI. O objectivo da terapia é conseguir uma remissão molecular profunda (MR). Este é um pré-requisito para os conceitos de descontinuação da TKI e a realização de uma remissão sem terapia (TFR). Os mecanismos biológicos subjacentes a um TFR não são conhecidos com precisão, mas são provavelmente mediados imunologicamente. É possível que a terapia com interferão-alfa temporário (IFN) ou terapia inibidora do ponto de controlo imunitário possa aumentar a taxa de TFR. Estas questões estão actualmente a ser abordadas em ensaios clínicos.

Cada paciente com LMC deve ser tratado com um TKI específico para Abl aprovado na terapia de primeira linha. Uma resposta atempada à terapia molecular é relevante em termos de prognóstico. Para se poder avaliar isto, é essencial o registo regular da carga de mRNA BCR-ABL (de três em três meses até se conseguir um MMR estável, depois pelo menos de seis em seis meses) durante a terapia TKI [1]. O número da cópia BCR-ABL é medido em laboratórios normalizados e normalizado na unidade internacional “IS” [2]. A carga BCR-ABL após IS faz uma declaração sobre a profundidade da remissão alcançada. A diminuição do número de cópias BCR-ABL no sangue periférico é expressa em etapas logarítmicas a partir da linha de base no diagnóstico. Simplificado, um MR3 (MMR) corresponde a uma queda na carga de BCR-ABL por três níveis de registo, um MR4 a uma queda por quatro níveis de registo, etc.

A medição da carga de BCR-ABL em função do tempo da terapia permite uma avaliação da resposta e, se necessário, a mudança de terapia em caso de resistência terapêutica [1]. No caso de resistência, comorbidades ou intolerância, inibidores de Abl como o bosutinib ou o ponatinib estão disponíveis como alternativas de tratamento, para além das terapias de primeira linha.

O transplante alogénico de células estaminais (allo-SCT) é uma opção de tratamento que normalmente só é indicada em pacientes com CML avançada ou CML refractária a múltiplas TKIs.

Interferon alfa (IFN)

A monoterapia IFN não é muito eficaz em doentes com LMC.

Em contraste, a terapia combinada de imatinibe ou um TKI de segunda geração (nilotinibe, dasatinibe) com interferão alfa peguilado (IFN) é altamente eficaz. A RM profunda é alcançada mais rapidamente e em significativamente mais pacientes com a combinação do que apenas com TKI [3–5]. Em estudos não controlados, a terapia de manutenção IFN após terapia combinada anterior também induziu uma elevada taxa de TFR [6,7].

Objectivos terapêuticos na fase crónica

O principal objectivo da terapia TKI em CML é conseguir uma remissão molecular o mais rapidamente possível, que deve estar pelo menos ao alcance de um MMR (MR3). Isto é importante porque a remissão molecular profunda protege contra a progressão da doença e normaliza a sobrevivência global com CML [8–10].

O objectivo terapêutico secundário é a realização rápida de uma RM profunda (por exemplo, no sentido de um MR4, MR4.5 ou MR5), porque isto permite a inclusão em conceitos de descontinuação TKI.

Remissão gratuita de tratamento (“TFR”)

Originalmente, a terapia TKI para CML foi concebida para ser contínua, pois rapidamente se tornou claro que os inibidores de BCR-ABL (imatinib, dasatinib, nilotinib) não podiam erradicar as células estaminais CML [11,12].

Surpreendentemente, relatórios e estudos clínicos subsequentes (STIM, STIM-2, EURO-SKI) mostraram que cerca de 50% dos doentes que foram tratados com imatinib durante muitos anos e que, assim, conseguiram um MR4.5 estável podem parar o imatinib sem sofrer uma recaída molecular (ricochete da carga de BCR-ABL ou perda de um MMR) [13–17].

Até agora, os mecanismos subjacentes a um TFR são mal compreendidos. Por conseguinte, não estão actualmente estabelecidas estratégias terapêuticas comprovadas para aumentar a taxa de TFR. Contudo, assume-se o controlo imunológico das células CML residuais por células T e células NK. Os factores associados a uma taxa de TFR significativamente mais elevada são a duração da pré-terapia imatinibular (mais de 5,8 anos) e a duração de um MR4 (mais de 3,1 anos). O número de células dendríticas plasmocitóides maduras (CD86+pDC) e de células NK maduras é um marcador biológico potencial associado a uma taxa mais elevada de TFR [18,19].

Conceitos para melhorar a taxa TFR

Conseguir a remissão sem tratamento no maior número possível de doentes é o objectivo ambicioso dos actuais conceitos terapêuticos CML de primeira linha (CML-V, Tiger) e estudos de descontinuação (NAUT, ENDURE, INCEPTION).

O estudo ENDURE, que terá início em breve em 15 centros na Alemanha, está a testar se uma terapia de manutenção IFN de 15 meses pode reduzir a taxa de recidivas moleculares em 214 pacientes submetidos a RM profunda (pelo menos RM4) (Fig. 1). O IFN utilizado é o Ropeg-IFN (AOP2014). O Ropeg-IFN é um novo IFN com uma meia-vida mais longa e é por isso melhor tolerado do que os IFNs peguilados disponíveis anteriormente. A preparação só precisa de ser injectada de 14 em 14 dias.

Outro conceito terapêutico inovador será em breve testado no estudo INCEPTION. Aqui, os pacientes após a pausa TKI – estratificada pelo fenótipo de células T de exaustão e imunofenótipo pDC – são tratados aleatoriamente com os inibidores de ponto de controlo nivolumab e ipilimumab.

Perspectivas

Com a introdução das TKIs como terapia padrão para a LMC, a sobrevivência com LMC normalizou-se. O objectivo da futura terapia CML é conseguir uma RM profunda e liberdade de tratamento a longo prazo e seguro no maior número de pacientes possível.

Literatura:

1. Baccarani M, et al: European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013. Sangue 2013; 122: 872-884.
2. Cross NCP, et al: Recomendações laboratoriais para a pontuação de respostas moleculares profundas após tratamento para a leucemia mielóide crónica. Leucemia 2015; 29: 999-1003.
3. Simonsson B, et al: A combinação de IFN-α2b peguilado com imatinibe aumenta as taxas de resposta molecular em doentes com leucemia mielóide crónica de baixo ou médio risco. Sangue 2011; 118: 3228-3235.
4. Preudhomme C, et al: Imatinib mais peginterferon alfa-2a em leucemia mielóide crónica. N Engl J Med 2010; 363: 2511-2521.
5. Nicolini FE, et al: Nilotinib e peginterferon alfa-2a para leucemia mielóide crónica de fase crónica recentemente diagnosticada (NiloPeg): um estudo multicêntrico, não aleatório, de fase 2 aberta. Lancet Haematology 2015; 2: e37-e46.
6. Burchert A, et al.: Resposta molecular sustentada com manutenção de interferon alfa após terapia de indução com imatinib mais interferon alfa em doentes com leucemia mielóide crónica. J Clin Oncol 2010; 28: 1429-1435.
7. Burchert A, et al: A terapia de manutenção Interferon alfa 2 (IFN) pode permitir altas taxas de descontinuação do tratamento na leucemia mielóide crónica (LMC). Leucemia 2015; 29: 1331-1335.
8. Hehlmann R, et al: Resposta Molecular Profunda é Alcançada pela Maioria dos Pacientes Tratados com Imatinib, Prevê Sobrevivência, e É Alcançada Mais Rapidamente pelo Imatinib de Alta Dose Optimizada: Resultados do Estudo de CML-Estudo IV Aleatório. J Clin Oncol 2014 Fev 10; 32(5): 415-423.
9. Hehlmann R, et al: Tolerabilidade-adaptado imatinib 800 mg/d versus 400 mg/d versus 400 mg/d mais interferon-α em leucemia mielóide crónica recentemente diagnosticada. J Clin Oncol 2011; 29: 1634-1642.
10. Bower H, et al: Life Expectancy of Patients With Chronic Myeloid Leukemia Approaches the Life Expectancy of the General Population. J Clin Oncol 2016; 34: 2851-2857.
11. Graham SM, et al: As células estaminais primitivas, quiescentes, filadelphia-positivas de doentes com leucemia mielóide crónica são insensíveis à STI571 in vitro. Sangue 2002; 99: 319-325.
12. Jørgensen HG, et al: Nilotinib exerce efeitos equipotentes antiproliferativos para imatinibir e não induz apoptose nas células CML CD34+. Sangue 2007; 109: 4016-4019.
13. Mahon FX, et al: Descontinuação do imatinibe em doentes com leucemia mielóide crónica que tenham mantido uma remissão molecular completa durante pelo menos 2 anos: o ensaio prospectivo, multicêntrico Stop Imatinib (STIM). Lancet Oncol 2010; 11: 1029-1035.
14. Rousselot P, et al: Descontinuação do mesilato Imatinib em doentes com leucemia mielóide crónica em remissão molecular completa durante mais de 2 anos. Sangue 2007; 109: 58-60.
15. Rousselot P, et al: Perda da resposta molecular principal como gatilho para reiniciar a terapia inibidora da tirosina quinase em doentes com leucemia mielóide crónica de fase crónica que pararam o imatinibe após uma doença indetectável durável. J Clin Oncol 2013; 32: 424-430.
16. Ross DM, et al: Segurança e eficácia da cessação da imatinibração para doentes com CML com doença residual mínima estável e indetectável: resultados do estudo TWISTER. Sangue 2013; 122: 515-522.
17. Mahon FX, et al: Análise Interina de um Ensaio Pan-Europeu de Inibidores de Tirosina Kinase em Leucemia Mielóide Crónica: O estudo EURO-SKI. Sangue 2014; 124: 151.
18. Ilander M, et al: O aumento da proporção de células NK maduras está associado à descontinuação bem sucedida do imatinibe na leucemia mielóide crónica. Leucemia 2016. DOI: 10.1038/leu.2016.360 [Epub ahead of print].
19. Schütz C, et al.: A expressão do CTLA-4 ligand CD86 em células dendríticas plasmocitóides (pDC) prevê o risco de recorrência da doença após a interrupção do tratamento em CML. Leucemia 2017. DOI: 10.1038/leu.2017.9 [Epub ahead of print].

InFo ONCOLOGy & HEMATOLOGy 2017; 5(1): 17-19