No tratamento do carcinoma colorrectal metastático, houve novos resultados nas análises de subgrupos do estudo OPUS no ASCO GI deste ano em São Francisco. Como já demonstrado noutros estudos, o estado de mutação parece ser o componente decisivo quando se trata da questão de quem beneficia mais do tratamento com cetuximab na terapia de primeira linha. Numa entrevista com InFo ONKOLOGIE & HÄMATOLOGIE, o Prof. Dr. med. Carsten Bokemeyer, Director Clínico do Centro Médico Universitário Hamburg-Eppendorf, fez uma avaliação exclusiva dos novos dados do estudo OPUS.
Bokemeyer, uma análise alargada do estado de mutação do FIRE-3 demonstrou a superioridade do cetuximab sobre o bevacizumab em doentes com cancro colorrectal metastático (mCRC) do tipo selvagem do RAS. A terapia combinada de primeira linha dos dois agentes com o FOLFIRI foi investigada. Numa análise retrospectiva do estudo PRIME, o impacto do panitumumab mais FOLFOX em comparação com o FOLFOX foi analisado com base no estado de mutação RAS. Apenas os doentes com RAS do tipo selvagem beneficiaram de tal terapia de anticorpos. Que novos conhecimentos foram fornecidos pela análise RAS do estudo OPUS e como se relacionam com os dados existentes dos estudos FIRE-3 e PRIME?
Prof. Bokemeyer:
A nossa análise do estudo OPUS, que é também um tratamento de primeira linha quer com quimioterapia FOLFOX4 sozinho, quer como terapia combinada com cetuximab, vemos resultados absolutamente concordantes com os outros estudos no que diz respeito às análises RAS. A descoberta de que os doentes do tipo selvagem RAS beneficiam da adição do anticorpo é confirmada.
No entanto, existem também algumas diferenças em relação aos outros estudos: Em primeiro lugar, o estudo OPUS utilizou um método de detecção muito sensível, o que significa que o número de mutações detectadas foi significativamente mais elevado. Encontrámos cerca de 30% de novas mutações adicionais em comparação com as mutações KRAS conhecidas no exon 2. Dos resultados, concluímos que provavelmente não depende apenas da presença ou não de uma nova mutação, mas também da frequência com que esta mutação ocorre no número total de células tumorais. Assim, é provável que haja amostras de tumores em que há duas a três células mutantes por 1000 células não mutantes e outras amostras em que o ADN consiste em 30 células mutantes por 100 células não mutantes. Estas diferenças podem também explicar porque é que os resultados não são exactamente os mesmos de outros estudos.
Em segundo lugar, vemos também no estudo OPUS o efeito já conhecido de que a adição de cetuximab ao FOLFOX4 pode mesmo ser potencialmente negativa em pacientes que têm mutações. Isto não foi visto no estudo FIRE-3, por exemplo. No entanto, deve também ser dito aqui que a quimioterapia não consistiu em FOLFOX4, mas sim em FOLFIRI – portanto, no final, não só a escolha do próprio anticorpo, mas também a escolha da quimioterapia correspondente poderia ser decisiva.
A decisão terapêutica por meio de biomarcadores já é, portanto, significativa para a primeira linha?
Faz definitivamente sentido por várias razões: Por um lado, idealmente só dou uma terapia ao paciente que mais beneficiará dela; por outro lado, evito uma terapia que pode causar custos e efeitos secundários em pacientes que eu sei que definitivamente não beneficiarão dela.
Outra razão é o sistema de saúde como um todo: mesmo que um teste custe 1000 euros, mas em troca sabe que terapia não pode ser utilizada e também não é elegível para tratamento de segunda ou terceira linha, acabo por poupar dinheiro.
Olhar para os biomarcadores na terapia de primeira linha torna possível identificar uma população de pacientes que beneficia ao máximo de uma forma de terapia. Gostaria então também de os enviar a todos os pacientes adequados, se possível. Além disso, sabe-se que os pacientes que são progressivos após o tratamento de primeira linha podem entrar numa condição tão má que não é possível qualquer terapia de segunda linha, o que é o caso em cerca de um terço de todos os pacientes. Portanto, não se deve guardar a melhor terapia biológica para mais tarde.
Tendo em conta todos os dados clínicos de vários estudos, que influência têm eles no seu algoritmo terapêutico na prática clínica diária?
Em primeiro lugar, que testemos previamente todos os doentes com doença metastática para ver se têm uma mutação RAS. Isto aplica-se a todas as mutações RAS e não apenas ao KRAS.
Em segundo lugar, que para doentes com SAR do tipo selvagem, é mais provável que consideremos a quimioterapia de primeira linha mais os anticorpos EGFR, mas tendo sempre em conta o estado geral de saúde e as comorbilidades.
Em terceiro lugar, para pacientes com carcinomas mutantes, a terapia combinada com bevacizumab, ou a combinação tripla de quimioterapia FOLFOXIRI é mais susceptível de ser considerada, tendendo também a incluir bevacizumab.
Depois de rever os últimos dados sobre o mCRC em geral, o seu padrão de cuidados muda para o grupo de doentes do tipo selvagem RAS?
Uma vez que estamos activamente envolvidos na produção destes novos dados, a nossa ideia do algoritmo de tratamento é consolidada em vez de mudar realmente. Em princípio, antecipámos estes resultados e a nossa abordagem concreta na vida quotidiana não é realmente diferente de antes.
Já mencionou que a escolha certa da terapia de primeira linha é muito importante, porque as terapias de segunda e terceira linha são frequentemente menos eficazes ou não podem ser utilizadas de todo. Considera as possíveis reacções da pele com o cetuximab como terapia de primeira linha em doentes do tipo selvagem RAS como um obstáculo à sua utilização?
Em princípio, não é um obstáculo. No entanto, são necessárias uma boa educação e medidas profilácticas para reduzir ao máximo as toxicidade cutânea. Isto inclui também informar adequadamente o doente sobre o assunto. E haverá sempre casos individuais em que eu penso que o cetuximab é biologicamente a melhor terapia para o paciente, mas o paciente não tolera clinicamente esta terapia. Depois tem de mudar para outra alternativa.
Em princípio, é o mesmo com a escolha da quimioterapia: se os pacientes tendem a ter diarreia, FOLFIRI não é necessariamente ideal; se, por outro lado, um paciente tem diabetes ou polineuropatia, FOLFOX não é a minha primeira escolha. Em última análise, portanto, para além de todo o perfil molecular, o conhecimento da viabilidade clínica da terapia no respectivo paciente é também um pré-requisito para um tratamento óptimo. É isto que na realidade torna a oncologia tão fascinante hoje em dia: por um lado, o conhecimento dos mecanismos moleculares de acção, mas também a transferência para a situação clínica individual.
Na sua opinião: O tratamento personalizado e individualizado de primeira linha no mCRC é agora uma realidade? Ou o que é que ainda falta aqui?
É claro que fizemos muitos progressos neste caminho. No entanto, no final, infelizmente, ainda não existe uma terapia 100% personalizada. No entanto, todo o espectro da alteração genómica tumoral não é considerado para nenhum paciente, mas isto também ainda não é mensurável. Por outro lado, com base nos resultados de medição possíveis hoje em dia, formam-se certos grupos de pacientes para os quais são adequadas terapias especiais. Infelizmente, ainda não existe um conceito terapêutico individualizado, ou seja, um medicamento individualizado para um tumor individualizado.
Sobre estudos na área do tratamento do cancro em geral. Muitas substâncias que pareciam muito esperançosas no início falham em grandes ensaios de registo. No entanto, análises retrospectivas em particular mostram por vezes que as substâncias são afinal eficazes, ou apenas para uma certa proporção de pacientes. Este efeito já não é detectado em toda a coorte. Na sua opinião, este é um problema inerente de novas substâncias e estudos que simplesmente não podem ser resolvidos, ou vê aqui uma oportunidade de melhoria conceptual?
Por um lado, há a possibilidade de destacar outras descobertas de certos subgrupos de grandes ensaios aleatorizados. No entanto, tudo isto deve ser sempre interpretado com muito cuidado e deve ser dada atenção à medida em que estes grupos são então representativos de todo o colectivo que está a ser tratado. Evidentemente, isto requer um enorme trabalho metodológico. Evidentemente, é bom saber o máximo possível sobre doenças tumorais e mecanismos de acção de substâncias com antecedência, de modo a que os pacientes certos possam ser incluídos prospectivamente. No entanto, apesar de saber isto, em muitos casos isto não será bem sucedido.
O exemplo do cetuximab mostra-o claramente: originalmente pensava-se que era importante que o receptor estivesse presente na superfície. Por este motivo, os critérios de inclusão do estudo, que agora interpretamos de forma bastante diferente, foram que o receptor EGF é expresso. Graças ao progresso tecnológico, tornou-se então possível analisar a mutação do exon 2 KRAS e verificou-se que este era o factor decisivo para separar o bom do mau. Agora foram ainda mais longe em subgrupos ainda mais finos, por assim dizer.
Na minha opinião, este caminho é relativamente típico: Primeiro, é preciso encontrar o único grande determinante biológico. Se olhar para os resultados dos nossos dados, pode ver que a divisão que faz por exon 2 KRAS separação por mutação em tipo selvagem e tipo não selvagem já faz a maior diferença. As novas mutações que agora foram acrescentadas melhoram a diferenciação em mais 10-15%, por assim dizer, mas já não são tão fundamentalmente divididas como as descobertas no início.
Então um registo gigantesco com todos os doentes com cancro e muitas análises de genes e diferenciações de mutações seria de facto a coisa ideal?
Também aí acabaremos com novas técnicas e descobertas baseadas em dados existentes onde existem bioamostragens disponíveis. O bom de tudo isto é que já conhece o resultado final. Se não fosse este o caso, cada descoberta teria de ser seguida prospectivamente, mas isto levaria mais quatro a cinco anos.
Entrevista: Lena Geltenbort
InFo ONCOLOGy & HEMATOLOGy 2014; 2(2): 25-27
