Estratificação dos riscos cardiovasculares e terapia personalizada

Ao prescrever terapia antidiabética, outros critérios são hoje em dia relevantes, para além do controlo da glicemia. O benefício cardíaco dos inibidores SGLT2 e dos análogos GLP1 foi incorporado nas directrizes internacionais e também na versão revista de 2020 das recomendações da Sociedade Suíça de Endocrinologia e Diabetologia.

Um aumento significativo na prevalência de doenças diabéticas é relatado em todo o mundo [1,2]. Em 2019, a Federação Internacional de Diabetes (IDF) registou 463 milhões de adultos com diabetes [3]. Durante muito tempo, apenas medições de parâmetros substitutos, tais como glicemia e HbA1c foram consideradas em ensaios clínicos para o tratamento da diabetes tipo 2 (T2D). Isto mudou, com sociedades profissionais e autoridades reguladoras a reconhecerem cada vez mais que o benefício das terapias da diabetes não se limita à normalização dos parâmetros laboratoriais, mas deve essencialmente alcançar reduções na morbilidade e mortalidade. Isto levou a uma mudança de paradigma na investigação da terapia da diabetes, que se reflectiu, entre outras coisas, na implementação dos grandes ensaios de resultados cardiovasculares (CVOTs). No estudo EMPA-REG, a empaglifozina inibidora SGLT-2 ^(Jardiance®) demonstrou reduzir significativamente a MACE de 3 pontos (14%), a mortalidade cardiovascular (38%), a hospitalização de insuficiência cardíaca (35%) e a mortalidade por todas as causas (32%) em comparação com o placebo [4]. Segundo o CREDENCE, o inibidor SGLT-2 canagliflozina alcança resultados semelhantes [5]. No que diz respeito à AR de GLP-1, o estudo do parâmetro LEADER levou à evidência de um benefício cardiovascular adicional com uma redução na MACE de 3 pontos (13%), mortalidade cardiovascular (22%) e mortalidade por todas as causas (15%) [6]. O benefício cardiovascular dos inibidores SGLT2 e análogos GLP1 foi considerado nas recentes directrizes de várias sociedades profissionais europeias e norte-americanas [7–10].

Foco na insuficiência cardíaca e na nefroprotecção

A adaptação óptima do tratamento às condições individuais do paciente pode ser complexa devido à heterogeneidade do T2D e a quaisquer comorbidades. As recomendações suíças para o tratamento do T2D fornecem informações importantes para os médicos de clínica geral na escolha da terapia mais apropriada [11]. As actualizações de 2020 têm em conta, entre outras coisas, os recentes CVOT que visavam demonstrar a segurança dos medicamentos anti-diabéticos numa população de alto risco com doenças cardiovasculares existentes e com ou sem doenças renais crónicas [11]. De acordo com as últimas directrizes ESC/EASD, a classificação como de alto risco aplica-se não só aos pacientes com doenças cardiovasculares existentes, mas também àqueles com três ou mais factores de risco adicionais, o que é comum na maioria dos pacientes T2D, especialmente se estiverem presentes complicações microvasculares (nefropatia, retinopatia ou neuropatia) [12,13] (Tab. 1). As classes de medicamentos aprovados que demonstraram contribuir para uma redução dos eventos cardiovasculares, mortalidade cardiovascular e mortalidade por todas as causas e que demonstraram que os efeitos nefroprotectores estão actualmente limitados aos inibidores SGLT-2. [4,5,14,15] e RAs GLP-1 [16–19,22]. De acordo com os resultados actuais, os inibidores SGLT-2 são também adequados para o tratamento da insuficiência cardíaca.

Como é que os inibidores SGLT-2 diferem dos RAs GLP-1?

Existe agora um consenso geral de que os inibidores SGLT-2 e os ARs GLP-1 têm efeitos positivos significativos nas doenças cardiovasculares, mortalidade cardiovascular e mortalidade por todas as causas. Também atrasam o desenvolvimento de doenças renais crónicas e insuficiência cardíaca em doentes com diabetes. Ainda não foi efectuada uma comparação directa entre as duas classes de medicamentos. No entanto, dados de vários estudos mostram que as ARs GLP-1 têm um efeito na ocorrência de micro e macroalbuminúria. Os inibidores SGLT-2 levam a uma redução do eGFR de 40% a 50% e atrasam a progressão das doenças renais [11]. Tanto a empagliflozina (inibidor SGLT-2) como o liraglutido (GLP-1-RA) reduzem a mortalidade cardiovascular e de todas as causas [4,18]. Até agora, só foi demonstrada uma redução na incidência de acidentes vasculares cerebrais para as ARs GLP-1 [14-19]. Ainda não foram realizados estudos de parâmetros cardiovasculares sobre o uso combinado destas duas classes de medicamentos. Contudo, existem dados que mostram que uma combinação das duas classes tem efeitos aditivos em termos de redução de HbA1c, peso e pressão sanguínea [20–22]. Isto foi demonstrado, entre outras coisas, nas análises post-hoc do estudo EXSCEL (caixa) [11,22,23].

Escolha da terapia no contexto da situação global

Segue-se uma panorâmica dos factores que, de acordo com as recomendações do SGED, devem ser incluídos nas decisões de tratamento antidiabético para alcançar os melhores resultados possíveis e reduzir o risco de complicações cardio-renais [11]:

Pense em dar insulina: Se um doente com diabetes precisa de insulina é uma questão-chave. De acordo com as recomendações da SGED, a administração de insulina nunca é errada nos seguintes casos: nível demasiado elevado de _HbA1c(>10%); sem síndrome metabólico, sem obesidade visceral, sem dislipidemia típica (colesterol HDL baixo e triglicéridos elevados); sintomas clínicos de deficiência de insulina (perda de peso, poliúria e polidipsia). Uma pequena minoria de doentes pode ter diabetes tipo 1 ou doença pancreática (pancreatite crónica).

Redução da carga cardiovascular: Isto é crucial. De acordo com as recomendações SGED, uma combinação precoce de inibidores SGLT-2 ou RAs GLP-1 com metformina deve ser realizada em conformidade com os CVOTs mencionados.

Inibidores SGLT-2 ou GLP-1-RAs: Como mencionado, estas classes de substâncias têm diferentes mecanismos de acção, que ainda não foram completamente esclarecidos. Uma característica comum dos medicamentos em ambas as classes é a redução comprovada dos eventos cardiovasculares, mortalidade e redução da progressão da nefropatia. A SGED recomenda a utilização combinada de inibidores SGLT-2 e GLP-1 RAs, embora a cobertura dos custos seja uma questão a esclarecer.

Controlo do _HbA1c: Baixar o _HbA1c para um valor-alvo inferior a 7% é importante para reduzir o risco de complicações micro e macrovasculares. Não há limite inferior para o valor de _HbA1c se não forem utilizadas classes de drogas que possam causar hipoglicemia (insulina e/ou sulfonilureia). Se for este o caso, o intervalo alvo _HbA1c é de 6-7%.

Ter em conta as preferências dos doentes: A eficácia, os benefícios e os efeitos adversos dos medicamentos antidiabéticos disponíveis devem ser discutidos com o doente, a fim de se tomar uma decisão conjunta.

BMI >28 é uma indicação para a utilização de GLP-1-RA: as GLP-1-RAs podem ser utilizadas juntamente com insulina, de preferência numa combinação fixa.

Cumprimento: O doente deve receber instruções sobre as regras relativas aos dias de doença. Isto inclui ir ao hospital se ocorrerem vómitos, diarreia ou sinais agudos de doença. Se estiver planeada uma cirurgia, descontinuar os inibidores SGLT-2 e a metformina e substituir por insulina se necessário. Esta medida simples pode prevenir os raros casos de cetoacidose diabética e acidose láctica.

Insulina basal: As provas actuais sugerem que a insulina degludec e a glargina de insulina U300 previnem melhor a hipoglicémia – especialmente a hipoglicémia nocturna – seguida da glargina de insulina U100 e do detemir de insulina, e finalmente da insulina NPH.

Função renal: a maioria dos medicamentos não pode ser prescrita se o eGFR for inferior a 30 ml/min.

Insuficiência cardíaca: A redução da mortalidade e dos eventos cardiovasculares deve ser sempre tida em conta como objectivos de tratamento. A insuficiência cardíaca com fracção de ejecção preservada (HFPEF) afecta aproximadamente ¾ de todos os casos em T2D e caracteriza-se por uma fracção de ejecção do ventrículo esquerdo >40%. Cerca de ¼ dos pacientes têm insuficiência cardíaca com fracção de ejecção reduzida (HFREF).

Literatura:

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SGED: Sociedade Suíça de Endocrinologia e Diabetes, www.sgedssed.ch
CES: Sociedade Europeia de Cardiologia, www.escardio.org
SGED: Recomendações da Sociedade Suíça de Endocrinologia e Diabetologia (SGED/SSED) para o tratamento da diabetes mellitus tipo 2, 2020, www.sgedssed.ch/diabetologie/sged-empfehlungen-diabetologie
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