Fibrofoliculomas como lesões indicadoras

A grande maioria dos doentes afectados por esta síndrome tumoral hereditária rara desenvolve numerosos fibrofoliculomas na meia-idade, particularmente na face e na parte superior do corpo. São necessários testes genéticos para confirmar o diagnóstico da síndrome de Birt-Hogg-Dubé. As pessoas afectadas devem ser encaminhadas para um especialista em pulmões e rins e para aconselhamento genético.

As caraterísticas cutâneas da doença e o mecanismo de hereditariedade autossómica dominante foram descritos em 1977 por três médicos canadianos (Birt, Hogg, Dubé) [1]. Posteriormente, numerosas descrições de casos mostraram que poderia haver uma associação com tumores renais, quistos pulmonares e a ocorrência de pneumotórax espontâneo. A prevalência da síndrome de Birt-Hogg-Dubé (BHD) é estimada em 1:200.000, mas a incidência exacta é desconhecida [2]. A causa da BHD é uma mutação do gene FLCN no locus genético 17p11.2. O gene codifica a folliculina. A função exacta desta proteína é ainda objeto de investigação básica. No entanto, presume-se que a FLCN desempenha um papel como proteína supressora de tumores. O diagnóstico de BHD é confirmado pela deteção biológica molecular da mutação genética. A distribuição e a morfologia dos quistos na imagiologia podem ser indicativas. Normalmente, os quistos pulmonares têm paredes finas e estão localizados nas secções basal, subpleural e paramediastínica do pulmão.

Manifestações cutâneas e extracutâneas

As alterações cutâneas caraterísticas da DHB são os fibrofoliculomas. Aparecem como eflorescências esbranquiçadas e amareladas, múltiplas, com 2-5 mm de dimensão, que não causam comichão [1]. O quadro clínico exato é variável – os tumores podem aparecer como placas relativamente discretas ou como pápulas maiores com um tampão córneo que se assemelham a comedões ou pequenos quistos epidermóides. Histologicamente, os tumores são ninhos circunscritos de fibroblastos com uma acumulação de colagénio em torno de folículos pilosos deformados, a partir dos quais as células basalóides se estendem para o tecido circundante. Normalmente, as eflorescências ocorrem na face, no pescoço e na parte superior do corpo. O número de tumores e o seu tamanho aumentam com o tempo. Outros achados cutâneos comuns são os angiofibromas e os acrocórdons.

As possíveis manifestações extracutâneas da DHB são múltiplas [1]:

Trato urogenital: risco muito aumentado de tumores renais de dignidade variável (oncocitomas benignos, carcinomas de células renais e tumores mistos)
Trato gastrointestinal: múltiplos pólipos do cólon que podem degenerar em carcinomas colorrectais
Vias respiratórias: quistos pulmonares, bronquiectasias e bolhas de enfisema, hamartomas pulmonares; o risco de pneumotórax na DBH é cerca de 50 vezes superior
Outros: Podem também ocorrer alterações do olho (retinopatias, glaucoma) e da glândula tiroide (carcinoma da tiroide, hipotiroidismo).

Estudo de caso

Uma edição do Open Forum do Aesthetic Surgery Journal publicada no ano passado descreveu o caso de uma doente caucasiana de 53 anos que se queixava de pele irregular com pequenos crescimentos na face e no pescoço. Estes tinham sido previamente tratados como verrugas comuns ou papilomas cutâneos [3]. Não havia sinais clínicos ou laboratoriais de autoimunidade ou imunodeficiência. A doente declarou que os problemas de pele tinham começado aos 25 anos e que, desde então, tinha tentado vários tratamentos, tais como terapia laser, peelings, crioterapia e agentes tópicos.

Aspeto clínico: O seu rosto estava coberto de áreas manchadas e hipopigmentadas, o que pode estar relacionado com os vários tratamentos para remover os crescimentos cutâneos (supostas verrugas). A pele do rosto, do pescoço e do abdómen estava coberta por numerosas pápulas cor de pele com 2 a 8 mm de diâmetro, que ocasionalmente provocavam comichão. O aspeto era consistente com os fibrofoliculomas descritos por Tong et al. descreveram fibrofoliculomas [4]. Para além disso, foram observados vários acrocórdons no pescoço e na parte superior do tórax do doente [5]. O aspeto irregular e irregular, especialmente no pescoço, foi considerado estigmatizante pelo doente.

Antecedentes médicos: O exame anamnésico revelou quatro pneumotóraxes espontâneos em idade jovem e uma pleurectomia aos 30 anos. Também lhe tinham sido removidos vários pólipos do cólon no passado. Além disso, verificou-se que a doente sofria de distrofia endotelial de Fuchs, que afectava ambos os olhos. Aos 23 anos, foi-lhe removido cirurgicamente um quisto benigno do couro cabeludo e, recentemente, um quisto digital da mucosa da mão esquerda. Refere ainda que lhe foi diagnosticada a síndrome dos ovários poliquísticos, à qual atribui os seus problemas de fertilidade de há sete anos. A doente referiu ainda que não havia conhecimento de DHB na sua família.

Procedimento de diagnóstico: Uma pápula pequena, de 3 mm, cor de carne e em forma de cúpula foi removida cirurgicamente do pescoço e enviada para a patologia. De acordo com a avaliação patológica, tratava-se de um fibrofoliculoma, que se apresentava como um folículo central cisticamente dilatado, rodeado por tecido conjuntivo frouxo. Neste caso, a cavidade quística estava cheia de depósitos de queratina e revestida por epitélio escamoso queratinizante semelhante à epiderme normal. O doente foi submetido a uma tomografia computorizada de corpo inteiro, que revelou quistos benignos em ambos os pulmões e no rim direito. Foi feito o diagnóstico clínico de DHB e foi-lhe pedido que efectuasse um teste genético para detetar mutações no gene FLCN 17p 11.2. O teste genético foi positivo, confirmando o diagnóstico de BHD. A doente foi também encaminhada para um especialista em pulmões e rins e para aconselhamento genético.

Tratamento: Foi recomendado um procedimento electrocirúrgico para remover os fibrofoliculomas e papilomas esteticamente perturbadores na zona do pescoço e do abdómen, enquanto o microagulhamento com a aplicação de exossomas tópicos foi utilizado para a flacidez da pele e a pigmentação irregular. O objetivo era utilizar esta terapia combinada para tratar a estrutura irregular da pele causada por processos de envelhecimento e tratamentos anteriores para fibrofoliculomas. Além disso, a terapia combinada tinha como objetivo remodelar o tecido dérmico superficial. O protocolo consistiu em três episódios de tratamento com intervalos de aproximadamente um mês:

Inicialmente, foram realizadas dez séries de microagulhamento (Dermapen^4th Generation; Derma Pen, LLC; Terrey Hills, Austrália) em cada área (rosto, pescoço, peito) a uma profundidade de 0,5 a 1,0 mm numa direção horizontal, vertical e oblíqua.
Durante e após a aplicação do microagulhamento, foram massajados suavemente na pele exossomas tópicos (Exocode Radiance; ExoCoBio, Seul, Coreia do Sul).

A paciente tolerou bem o tratamento e ficou satisfeita com os resultados obtidos até à data. O grau de despigmentação e a presença de papilomas melhoraram significativamente. As melhorias visíveis foram observadas mais rapidamente no rosto do que no pescoço e no decote [6]. Foi recomendado à paciente que continuasse os tratamentos por mais três sessões, especialmente na zona do pescoço e do decote. Theodorakopoulou et al. afirmam que, embora os fibrofoliculomas recorrentes sejam inofensivos e facilmente tratáveis, é de importância prognóstica iniciar investigações de diagnóstico adequadas se houver suspeita de DBH.

Não existe atualmente nenhum tratamento causal Uma vez que o defeito genético não pode atualmente (a partir de 2024) ser tratado de forma causal, o tratamento é exclusivamente sintomático [1]. Os fibrofoliculomas podem ser removidos dermatosurgicamente (por exemplo, por ablação a laser ou curetagem). Os doentes são examinados regularmente para detetar tumores renais através de técnicas de imagiologia (ecografia, ressonância magnética). Se surgir um tumor, pode ser necessária uma nefrectomia parcial ou total. Se ocorrer um tumor pulmonar, este não está normalmente associado a uma redução progressiva da função pulmonar e a insuficiência respiratória.

Conclusão para a prática

Em >90% dos doentes com síndroma de Birt-Hogg-Dubé (BHD), manifestam-se geralmente numerosos fibrofoliculomas entre os 20 e os 40 anos de idade.
O rastreio de tumores específicos é crucial para o prognóstico da DBH, uma vez que existe um risco de 12-34% de tumores renais benignos e malignos ao longo da vida.
O diagnóstico precoce e a prestação de cuidados a longo prazo às famílias com DHB exigem uma cooperação interdisciplinar.
Em caso de suspeita clínica, o teste genético para uma mutação no gene FLCN no locus genético 17p11.2 proporciona certeza. A síndrome BHD é herdada de forma autossómica dominante.

Literatura:

“Birt-Hogg-Dubé syndrome”, https://flexikon.doccheck.com,(último acesso em 12/08/2024).
“Birt-Hogg-Dubé syndrome”, www.orpha.net/de/disease/detail/122,(último acesso em 12/08/2024).
Theodorakopoulou E, et al.: Birt-Hogg-Dubé Syndrome: A Rare Genodermatosis Presenting as Skin Papillomas. Aesthet Surg J Open Forum. 2023 Jul 12;5: ojad064. doi: 10.1093/asjof/ojad064.
Tong Y, et al.: Birt–Hogg–Dubé syndrome: a review of dermatological manifestations and other symptoms. Am J Clin Dermatol 2018; 19: 87–101.
Schmidt LS, Linehan WM: FLCN: the causative gene for Birt-Hogg-Dubé syndrome. Gene 2018; 640: 28–42.
Ablon G: Safety and effectiveness of an automated microneedling device in improving the signs of aging skin. J Clin Aesthetic Dermatol 2018; 11(8): 29–34.
Steinlein OK, et al.: Birt-Hogg-Dubé-Syndrom: ein zu selten diagnostiziertes erbliches Tumorsyndrom. J Dtsch Dermatol Ges 2018; 16(3): 278–284.

DERMATOLOGIE PRAXIS 2024; 34(4): 42–43
InFo ONKOLOGIE HÄMATOLOGIE 2024; 12(4): 26–27