Foco na terapia de primeira linha

A inovação dos últimos anos há muito que encontrou o seu caminho para a terapia de primeira linha do mieloma múltiplo. As directrizes EHA-ESMO foram adaptadas em conformidade em Janeiro. Daratumumab, um anticorpo monoclonal dirigido contra o CD38, bem como novas combinações de substâncias activas comprovadas como o bortezomib, tornaram-se indispensáveis no tratamento do mieloma múltiplo recentemente diagnosticado. E mais mudanças estão mesmo ao virar da esquina.

Embora a esperança de vida no mieloma múltiplo tenha duplicado nos últimos 20 anos, ainda é modesta, com uma média de oito a dez anos [1]. A cura geralmente não é possível. Isto deve-se em parte à acentuada diversidade clonal do padrão da doença, que muitas vezes contribui para o fracasso do tratamento. Enquanto o tratamento controla eficazmente um clone, outro – no pior dos casos mais agressivo – pode espalhar-se sem ser contestado. Para além desta heterogeneidade clonal, que está presente em todas as fases da doença, outros factores, como o microambiente, também influenciam o curso. A introdução de inibidores proteasómicos, substâncias imunomoduladoras e, mais recentemente, de anticorpos monoclonais melhorou gradualmente a terapia de primeira linha ao longo das últimas duas décadas (Fig. 1). Este desenvolvimento está ainda em pleno andamento – e foi um tema importante no congresso deste ano da Associação Europeia de Hematologia (EHA).

A mistura faz a diferença

A fim de manter a doença sob controlo, uma coisa parece ser particularmente importante: encontrar a combinação certa de substâncias activas. Idealmente, o uso combinado de diferentes substâncias com diferentes mecanismos de acção pode contrariar a resistência terapêutica e, assim, a progressão do mieloma múltiplo. Embora apenas agentes quimioterápicos estivessem disponíveis até 2004, os inibidores do proteasoma, imunomoduladores, alquilatos e corticosteróides em particular desempenharam até recentemente um papel importante na terapia de primeira linha.

Estes foram recentemente suplementados pelo anticorpo monoclonal daratumumab, que já estava incluído nas Directrizes EHA-ESMO em Janeiro deste ano (Fig. 2) [2]. Na Suíça, o anticorpo anti-CD38 foi aprovado pela primeira vez em 2016 para o tratamento de casos avançados. Actualmente, o daratumumab também pode ser utilizado em combinação com lenalidomida/dexametasona ou bortezomib/melphalan/prednisone (VMP) para o tratamento de mieloma múltiplo recentemente diagnosticado, se não for possível o transplante autólogo de células estaminais. A aprovação para o tratamento de primeira linha de pacientes que são adequados para transplante de células estaminais ainda é inexistente – ao contrário do que acontece nos países vizinhos [3]. De acordo com a decisãoda EMA (Agência Europeia de Medicamentos), o daratumumab já está aí aprovado juntamente com o bortezomib/tialidomida/daxametasona (VTD) para o tratamento de pacientes transplantados na primeira linha de tratamento [4].

No estudo Alcyone fase III, que investigou a adição de daratumumab ao bortezomib/melphalan/prednisone (VMP) em doentes não elegíveis para transplantes, foram observados aumentos significativos na sobrevivência global e sem progressão (PFS). Com administração adicional de daratumumab, o PFS mediano era de 36,4 meses, comparado com 19,3 meses sem daratumumab [5]. Resultados semelhantes foram também vistos num ensaio de fase III comparando directamente daratumumab/lenalidomida/dexametasona e lenalidomida/dexametasona apenas em doentes não elegíveis para transplantes. A taxa de PFS após 48 meses era de 60% com tratamento de daratumumab, enquanto que era de 38% sem a administração adicional do anticorpo anti-CD38 [6]. É particularmente notável que este benefício PFS também persistiu em doentes de alto risco com um perfil citogenético desfavorável.

Para além da introdução da substância activa daratumumab no tratamento de primeira linha, o foco no congresso da EHA foi também em novas descobertas para optimizar as combinações terapêuticas. Estudos actuais sugerem que a combinação de bortezomib, lenalidomida e dexametasona, também conhecida como VRD, é susceptível não só de ser mais eficaz mas também melhor tolerada do que a terapia com bortezomib, talidomida e dexametasona (VTD) que tem sido mais comummente utilizada nos últimos anos. Por exemplo, a lenalidomida não induz a neuropatia periférica. De acordo com uma análise apresentada no Congresso da EHA, o VRD foi proposto como um novo padrão terapêutico para a indução e consolidação de doentes elegíveis para transplantação.

O VRD é também cada vez mais utilizado para pacientes para os quais o transplante de células estaminais não é uma opção. Em comparação com as terapias actuais com lenalidomida/dexametasona ou bortezomib/melphalan/prednisone (VMP), o tratamento VRD mostra resultados significativamente melhorados com uma sobrevivência sem progressão mediana de cerca de 3 anos e uma sobrevivência global mediana de cerca de 74 meses [7]. Para comparação: Com terapia usando lenalidomida/dexametasona, a sobrevivência global mediana é de cerca de 59 meses e a sobrevivência sem progressão é de 26 meses [8]. O tratamento VMP tem um desempenho ligeiramente pior no único ensaio clínico relevante, com uma sobrevivência global mediana de 56 meses e uma sobrevivência sem progressão de 21 meses [9].

Melhorias possíveis?

Com a aprovação do daratumumab e o teste de novas terapias combinadas, já foram feitos progressos claros recentemente no tratamento do mieloma múltiplo recentemente diagnosticado. No entanto, mesmo com estas opções terapêuticas melhoradas, a cura da doença ainda não está à vista, pelo que é necessária mais inovação. Nos próximos anos, terapias específicas e abordagens imunoterapêuticas em particular poderiam entrar aqui em jogo. Segundo os peritos do congresso da EHA, estes devem ser utilizados o mais cedo possível, a fim de beneficiar do máximo efeito. Finalmente, 15-35% dos pacientes são perdidos com cada nova linha de terapia. Além disso, à medida que a doença progride, o microambiente imunológico do tumor torna-se cada vez mais disfuncional, o que complica ainda mais a terapia [10]. Por exemplo, embora ainda existam mais células CD4+ T na primeira linha, estas desaparecem com a progressão da doença.

Actualmente, a ciência está a concentrar-se em várias substâncias activas. Para além dos anticorpos bisespecíficos, os conjugados antifármacos e as células CAR-T, entre outros, estão a avançar para linhas de terapia anteriores. Actualmente, estes são utilizados principalmente para tumores refractários ou recaídos. Outros anticorpos monoclonais com alvos diferentes estão também a ser investigados (tab. 1) . Por exemplo, o isatuximab – tal como o daratumumab dirigido contra o CD38 – já está aprovado na Suíça para a terapia de terceira linha do mieloma múltiplo. Elotuzumab visando SLAMF-7 também já pode ser utilizado em casos mais avançados [3].

Para além de novas substâncias activas, o foco está também em melhorar ainda mais as combinações terapêuticas. No âmbito do transplante, as combinações daratumumab-VRD e isatuximab/carfilzomib/lenalidomida/dexametasona (Isa-KRD) estão actualmente a ser investigadas para tratamento por indução [11]. Na terapia de manutenção, onde a lenalidomida ainda é actualmente o padrão de cuidados, o daratumumab poderia também desempenhar um papel importante no futuro, quer como monoterapia, quer em combinação com a lenalidomida. Por exemplo, o estudo Griffin, que comparou a terapia de manutenção com lenalidomida e daratumumab só com o tratamento com lenalidomida, mostrou resultados promissores ao fim de um ano.

Também na terapia de pacientes que não são adequados para transplante, poderá haver muitos progressos nos próximos anos devido a novas combinações de substâncias activas. Tal como na terapia de indução, o daratumumab-VRD é uma opção neste cenário. Da mesma forma, a terapia combinada VRD-isatuximab poderia ser utilizada em breve. Isto está actualmente a ser investigado no julgamento da fase III da IMROZ.

Fonte: Apresentação “Imunoterapia em MM: Upfront Therapy: Novel antibody based combinations” no Congresso Virtual da EHA, 11.06.2021, Maria-Victoria Mateos, Salamanca, Espanha.

Literatura:

Goldschmidt H: Mieloma múltiplo: A terapia está em convulsão. Deutsches Ärzteblatt. 2021; 118(11). DOI: 10.3238/PersOnko.2021.03.19.03.
Dimopoulos MA, et al: Mieloma múltiplo: EHA-ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Anais de Oncologia. 2021; 32(3): 309-322.
www.swissmedicinfo.ch (último acesso 19.06.2021)
www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/darzalex (último acesso 19.06.2021)
Mateos MV, et al: sobrevivência global com daratumumab, bortezomib, melphalan, e prednisone em mieloma múltiplo recentemente diagnosticado (ALCYONE): um ensaio aleatório, de rótulo aberto, fase 3. Lanceta. 2020; 395(10218): 132-141.
Durie BGM, et al: Daratumumab-lenalidomida-dexametasona vs regimes padrão de tratamento: eficácia no mieloma não tratado transplantação elegível. Am J Hematol. 2020; 95(12): 1486-1494.
Durie BGM, et al: Bortezomib com lenalidomida e dexametasona versus lenalidomida e dexametasona isoladamente em doentes com mieloma múltiplo recentemente diagnosticado sem intenção de transplante imediato de células estaminais autólogas (SWOG S0777): um ensaio aleatório, com rótulo aberto, fase 3. Lanceta. 2017; 389(10068): 519-527.
Benboubker L, et al: Lenalidomida e dexametasona em doentes com mieloma múltiplo não elegível para transplante. N Engl J Med. 2014; 371(10): 906-917.
San Miguel JF, et al: Persistência do benefício global de sobrevivência e nenhum risco aumentado de segundas malignidades com bortezomib-melphalan-prednisone versus melphalan-prednisone em doentes com mieloma múltiplo previamente não tratado. J Clin Oncol. 2013; 31(4): 448-455.
Visram A, et al: Relapsed multiple myeloma demonstra padrões distintos de microambiente imunitário e imunossupressão mediada por células malignas. Cancro do sangue J. 2021; 11(3): 45.
Voorhees PM, et al: Daratumumab, lenalidomida, bortezomibe, e dexametasona para o mieloma múltiplo transplantação recém-diagnosticado: o ensaio GRIFFIN. Sangue. 2020; 136(8): 936-945.