Se um paciente sofre de apneia obstrutiva do sono (AOS), isto predispõe a toda uma série de comorbilidades, desde doenças cardiovasculares e renais a perturbações pulmonares e neuropsiquiátricas. Mas há também provas crescentes de um efeito inverso. Investigadores da Irlanda estudaram a relação entre a OSA e a comorbidade, concentrando-se nas comorbidades que mostram provas de uma relação bidireccional.
Possíveis mecanismos associados à AOS que contribuem para a comorbidade incluem hipoxia intermitente, pressão intratorácica flutuante e microexcitações recorrentes, que são características integrais da apneia obstrutiva. As consequências celulares ou moleculares podem incluir excitação simpática, inflamação sistémica e stress oxidativo, para além de disfunção metabólica e endotelial, escrever à Dra. Margaret Gleeson e ao Prof. Dr. Walter McNicholas da Faculdade de Medicina, University College Dublin, e ao Departamento de Medicina Respiratória e do Sono, St Vincent’s Hospital Group, Dublin [1]. Diferentes mecanismos podem prevalecer com certas comorbidades.
Obesidade
Cerca de 70% dos doentes com AOS são obesos, ao contrário, 50% dos que têm um índice de massa corporal (IMC) >40 têm AOS com um índice de apneia-hipopneia (IAH) >10. Um IMC mais elevado conduz tipicamente a uma AOS mais severa, especialmente nos homens e na população mais jovem. A maioria da investigação tem-se concentrado na obesidade como factor de risco para a AOS, mas há provas de que a relação é bidireccional.
A acumulação de gordura na zona do pescoço contribui para o estreitamento da orofaringe, resultando num aumento do risco de colapso das vias aéreas superiores. Além disso, a obesidade abdominal reduz a tracção das vias respiratórias superiores, o que predispõe ainda mais ao colapso. Além disso, a hipoxia intermitente, que é uma característica central da AOS, desencadeia uma resposta pró-inflamatória no tecido adiposo visceral e contribui para a resistência à insulina.
Efeito terapêutico da redução severa do peso, especialmente após a cirurgia bariátrica. Por outro lado, a intervenção dietética, por si só, mostrou apenas um pequeno efeito durante um período de seguimento de 10 anos, escrevem os autores. Os pacientes com AOS com pequeno volume maxilomandibular pré-existente tiveram o maior benefício da perda de peso, indicando uma importante interacção entre a anatomia das vias aéreas superiores e os efeitos da obesidade.
Homens com excesso de peso com OSA perdem menos peso em resposta a uma dieta de um ano e a um programa de exercício físico do que homens com excesso de peso sem OSA. Embora a terapia de pressão positiva contínua nas vias aéreas (CPAP) seja altamente eficaz no controlo da AOS, paradoxalmente alguns pacientes ganham peso após o início do tratamento com CPAP, particularmente mulheres e pacientes não obesas. Globalmente, a relação entre obesidade e AOS é sinérgica em termos de risco cardiometabólico, com uma variedade de potenciais mecanismos intermediários, incluindo inflamação, disfunção endotelial e resistência à insulina, sendo amplificada pela co-ocorrência de ambas as condições, estado do Dr. Gleeson e Prof. McNicholas.
COPD
A relação entre a COPD e a OSA é descrita pelos autores como “complexa”: Alguns factores, como a hiperinflação pulmonar, protegem contra a AOS, enquanto outros, como a retenção de fluidos, promovem a AOS. O aumento do IMC e o historial de tabagismo correlacionam-se positivamente com a probabilidade de AOS em doentes com DPOC (Fig. 1).
Os trabalhos sobre OSA como factor de risco para COPD produziram resultados mistos. Por exemplo, um estudo mostra uma maior prevalência de DPOC e asma em doentes com AOS em comparação com uma população de controlo compatível, especialmente nas mulheres. A AOS também parece exacerbar a inflamação das vias aéreas inferiores em doentes com DPOC, e estudos com animais relatam que a hipoxia crónica intermitente contribui para os danos pulmonares em ratos ao induzir inflamação e stress oxidativo.
Os pacientes com sobreposição de COPD-OSA tratados com CPAP a longo prazo têm sobrevida semelhante aos pacientes com DPOC sozinhos, enquanto os pacientes com sobreposição não tratados com CPAP têm maior mortalidade e taxas de hospitalização com exacerbações agudas. Estas descobertas salientam a importância de identificar a AOS coexistente em doentes com DPOC grave para que se possa seleccionar uma terapia óptima, disseram o Dr. Gleeson e o Prof. McNicholas.
Diabetes
A diabetes e a OSA coexistem frequentemente, há cada vez mais provas de uma relação bidireccional.
Vários estudos de coorte transversais mostraram uma associação independente com a diabetes tipo 2 e a resistência à insulina; uma estimativa conjunta do risco relativo de diabetes de nove estudos originais foi de 1,69 (95% CI 1,45-1,80). Os mecanismos de resistência à diabetes e à insulina incluem a hipoxia intermitente e a fragmentação do sono, levando à excitação simpática e inflamação. Um estudo de coorte com 8678 adultos rastreados para a AOS relatou que as pessoas com AOS grave tinham um risco 30% mais elevado de desenvolver diabetes do que aquelas sem AOS, após um acompanhamento médio de 67 meses após o controlo para factores de confusão.
A terapia CPAP sozinha durante 24,5 semanas não promoveu a sensibilidade à insulina em doentes não diabéticos com AOS, em contraste com a redução de peso. Os ensaios aleatórios de controlo de CPAP em doentes diabéticos com AOS produziram resultados mistos.
Algumas consequências da diabetes mellitus podem predispor à AOS, incluindo neuropatia que afecta os músculos das vias respiratórias superiores e perturbações do controlo respiratório. Um estudo prospectivo de quase 300 000 profissionais de saúde concluiu que a AOS era um factor de risco independente para a diabetes recém-iniciada, mas, inversamente, a diabetes insulino-dependente era um factor de risco independente para a AOS nas mulheres.
Hipertensão arterial
Embora a hipertensão seja muito comum em doentes com AOS, a grande maioria da investigação sobre este tópico tem-se centrado na AOS como factor de risco de hipertensão.
Muitos estudos epidemiológicos baseados na população indicam claramente que a AOS é um factor de risco de hipertensão sistémica, muitas vezes com um perfil de tensão arterial nocturna não decrescente (PA). Dados do Sleep Heart Health Study mostraram uma associação dose-dependente com a hipertensão prevalente e o Wisconsin Cohort Study relatou uma maior presença de hipertensão associada à AOS após 4 anos de seguimento. Dados do estudo da ESADA envolvendo 4372 pacientes com AOS moderada encontraram uma associação independente com hipertensão prevalecente, e um estudo prospectivo de 744 pacientes com AOS moderada/moderada e linha de base normotensiva relatou uma associação com hipertensão de início recente após 9 anos em pacientes <60 anos.
Há poucas provas de que a hipertensão possa predispor a OSA. Dados de estudos em animais e pequenos seres humanos sugerem que as flutuações na pressão sanguínea podem afectar o tom das vias aéreas superiores ao mostrar alterações inibitórias no electromiograma (EMG). Isto é uma indicação de que a redução da pressão arterial pode melhorar o fluxo de ar e reduzir a gravidade da AOS.
Insuficiência cardíaca
A relação bidireccional entre apneia do sono e insuficiência cardíaca pode ser parcialmente explicada por factores de risco comuns, tais como idade, IMC elevado e estilo de vida sedentário. Os mecanismos unificadores, especialmente a retenção e redistribuição de fluidos, levam a uma relação bidireccional onde pode ser difícil determinar a causa e o efeito.
A AOS está associada a um risco acrescido de ocorrência e progressão de doença coronária, insuficiência cardíaca congestiva e mortalidade cardiovascular. Pode induzir uma remodelação cardíaca, contribuindo para a insuficiência cardíaca, e pode prejudicar gravemente a função cardíaca, exacerbando episódios de insuficiência cardíaca aguda. Os pacientes com um AHI superior têm um grau mais elevado de disfunção diastólica. Os doentes sem AOS ou com AOS ligeira tiveram uma incidência 50% menor de eventos fatais em comparação com os doentes com doença moderada ou grave não tratada. A AOS pode afectar negativamente o prognóstico da insuficiência cardíaca e está associada a um aumento das admissões hospitalares e da mortalidade pós-alta em doentes com AOS hospitalizados.
O tratamento da AOS com CPAP melhora os parâmetros cardiovasculares intermédios como a pressão arterial, o ritmo cardíaco e a fracção de ejecção. Um estudo encontrou um aumento de 9% na fracção de ejecção ventricular esquerda (FEVE), para além de uma diminuição diurna da frequência cardíaca e da pressão arterial, o que pode reflectir uma redução da excreção urinária nocturna da epinefrina. No entanto, embora tenha sido demonstrada uma melhoria fisiológica imediata com a terapia CPAP, faltam dados que demonstrem uma melhor mortalidade e uma sobrevivência sem transplantação para o efeito a longo prazo.
Num ensaio randomizado controlado (RCT) de doentes com AOS grave, a restrição do sódio e a terapia diurética resultaram numa melhoria limitada do IAH, sugerindo que a retenção de líquidos só explica parcialmente a etiologia da AOS na insuficiência cardíaca. Numa exacerbação aguda da insuficiência cardíaca diastólica hipertensiva, a terapia diurética resultou numa redução do peso corporal, num aumento do calibre faríngeo e numa diminuição do IAH em 17. Pelo contrário, num estudo observacional, a terapia diurética melhorou a AOS em doentes obesos ou com hipertensão, mas não foi observada uma melhoria significativa da gravidade da AOS em doentes com insuficiência cardíaca.
Disfunção renal
As provas actuais sugerem que as doenças renais e a apneia do sono têm uma relação bidireccional. A prevalência da AOS é até dez vezes maior nos doentes com doença renal crónica (CKD) do que na população em geral, mas a AOS permanece sub-reconhecida na CKD, explicam os investigadores irlandeses. A incidência da AOS aumenta proporcionalmente à gravidade da CKD, apoiando o seu papel na patogénese. Um ensaio clínico relatou uma prevalência para a AOS de 27%, 41% e 57% em doentes com eGFR >60, doentes com eGFR <60 mas sem terapia de substituição renal, e doentes em hemodiálise, respectivamente.
Os factores que contribuem para a AOS no CKD incluem o aumento da sensibilidade ao quimiorreflexo, a diminuição da eliminação de toxinas uraémicas e a hipervolémia. Num grupo de 40 pacientes com hemodiálise, 70% tinham um IAH >15 e maior volume total de fluido extracelular corporal, incluindo o volume do pescoço, torácico e das pernas, embora não houvesse diferença no IMC em comparação com aqueles com um IAH <5.
O aumento da sobrecarga de fluidos prevê o agravamento da AOS, e o tratamento agressivo da AOS pode reduzir a severidade. Diálise diária, diálise nocturna e diálise peritoneal automatizada nocturna têm sido tratadas em estudos observacionais com benefícios para a AOS relacionados com a redução do IAH, redução da congestão respiratória e melhoria da depuração uraémica. O transplante renal inverte muitas das complicações metabólicas da AOS e retarda a progressão das comorbilidades associadas, mas o seu papel no benefício da AOS continua a ser inconclusivo.
Embora a OSA possa ocorrer como resultado do CKD, há provas de que também pode contribuir para o CKD e para o declínio progressivo do GFR. A AOS também tem sido associada a uma maior morbilidade e mortalidade em doentes com DRES, que pode estar relacionada com os efeitos compostos de comorbilidades como as doenças cardiovasculares e cerebrovasculares, incluindo arritmias, doenças coronárias e AVC.
A doença renal induzida por OSA pode ser explicada por dois mecanismos primários: Hipertensão arterial e hipoxia intrarrenal com hiperfiltração glomerular. A medula renal é particularmente sensível à hipoxia, desencadeando stress oxidativo, inflamação sistémica e disfunção endotelial, levando à lesão tubulointersticial, a marca distintiva da CKD. Os episódios de apneia estimulam o sistema nervoso simpático e o sistema RAAS, levando à hipertensão sistémica e glomerular, danos vasculares e rigidez da parede arterial, culminando na isquemia renal.
Num estudo, a terapia CPAP afectou positivamente a hemodinâmica renal em doentes com função renal normal na linha de base, sugerindo um benefício em retardar os danos renais. No entanto, o papel do CPAP na atenuação da progressão da disfunção renal na AOS é incerto, com poucos estudos centrados nos doentes com CKD existentes.
Stroke
A respiração por distúrbio do sono (SDB) ocorre frequentemente em doentes após um AVC. Se a AOS é um factor provocador, a potenciação de factores de risco vascular conhecidos, tais como a hipertensão, ou uma consequência de lesão cerebral relacionada com AVC permanece pouco clara.
A AOS é um factor de risco de AVC e leva a um aumento de aproximadamente o dobro da incidência de AVC. Uma meta-análise identificou um aumento da incidência de AVC em doentes com AOS não tratada, mesmo depois de contabilizar potenciais confundidores como a idade, IMC, diabetes e tensão arterial elevada. Estudos observacionais indicam uma redução do risco de AVC em doentes com AOS no CPAP, especialmente em doentes em conformidade. Os RCTs sugeriram que >4 h de cumprimento do tratamento poderia proporcionar algum benefício.
A prevalência de AOS é elevada em AVC, com um terço dos sobreviventes a documentar um AHI >30, embora seja possível que o AVC revele AOS pré-existentes. A arquitectura do sono pós-acidente pode afectar os mecanismos de controlo respiratório a nível central, mas, em particular, o AVC pode prejudicar a função do músculo da via aérea superior, aumentando a possibilidade de colapsamento.
Depressão
A depressão e a AOS podem partilhar sintomas semelhantes, incluindo má concentração, perda de memória e fadiga, que complicam a sua avaliação clínica e diagnóstico (Fig. 2). Os distúrbios do sono são um sintoma comum de depressão auto-referido e podem ser um sintoma preditivo para o desenvolvimento posterior da depressão. Uma teoria recente é que as pessoas com depressão têm um risco mais elevado de AOS mais tarde na vida. Os mecanismos esperados subjacentes a cada processo incluem fragmentação do sono, despertares frequentes e episódios intermitentes de hipoxia que levam à hipoperfusão cerebral e disfunção do neurotransmissor. Apesar da plausibilidade biológica, há pouca investigação sobre possíveis relações bidireccionais e os resultados têm sido contraditórios.
Em coortes clínicas, a prevalência de depressão na AOS varia entre 20-40%, e parece haver um aumento da razão de probabilidade de depressão com o aumento da gravidade da SDB. No entanto, outros estudos de menor dimensão relataram que a presença ou gravidade da AOS não eram preditores independentes dos índices de depressão ou subsequentes internamentos hospitalares.
O tratamento da AOS com CPAP durante 5 ou mais horas por noite durante pelo menos 3 meses melhorou os sintomas depressivos, incluindo a ideação suicida, independentemente do uso de antidepressivos.
Pelo contrário, a depressão não tem sido bem estudada como uma possível causa da AOS. Relatórios de prevalência indicam que 15% dos doentes internados psiquiátricos com doença depressiva grave (MDD) têm um IAH elevado na polissonografia nocturna e 18% dos doentes com MDD também preenchem os critérios de diagnóstico da AOS.
Uma análise de estudos prospectivos com cinco antidepressivos diferentes concluiu que apenas dois tiveram um efeito positivo na redução do IAH, mas nenhum efeito na sonolência ou qualidade do sono. Além disso, a AOS não diagnosticada pode agravar-se com alguns tratamentos farmacológicos que visam a depressão, sendo o ganho de peso um possível factor. As benzodiazepinas podem aumentar a frequência e a duração dos eventos de apneia, afectando o tom superior das vias aéreas e o limiar de excitação.
Literatura:
- Gleeson M, McNicholas WT: Relações bidireccionais de comorbidade com apneia obstrutiva do sono. Eur Respir Rev 2022; 31: 210256; doi: 10.1183/16000617.0256-2021.
InFo PNEUMOLOGIA & ALERGOLOGIA 2023; 5(1): 24-25
