Genética e estratificação de risco para morte súbita cardíaca

A cardiomiopatia hipertrófica (HCM) é a doença hereditária do músculo cardíaco mais comum. O quadro clínico varia de pacientes assintomáticos a pacientes com insuficiência cardíaca manifesta e morte cardíaca súbita (SCD). O pilar mais importante na gestão é a estratificação de risco para CDI e a indicação para a implantação profiláctica primária de CDI.

A cardiomiopatia hipertrófica (HCM) é a doença hereditária do músculo cardíaco mais comum. O diagnóstico é feito quando há espessamento assimétrico do miocárdio com uma espessura de parede de pelo menos 15 mm e depois de outras causas cardíacas ou extracardíacas terem sido excluídas [1]. A apresentação clínica varia de pacientes completamente assintomáticos a sintomas como dor torácica, dispneia, palpitações, tonturas e síncope a insuficiência cardíaca manifesta e morte cardíaca súbita. Patofisiologicamente, existe uma complexa interacção entre disfunção diastólica, perturbação microcirculatória e obstrução da via de saída do ventrículo esquerdo (VSVE). Há frequentemente obstrução LVOT, que normalmente pode ser tratada com sucesso com terapias medicamentosas, mas ocasionalmente requer terapias invasivas tais como ablação de álcool septal ou miectomia cirúrgica [2]. A função sistólica é normalmente preservada até à hiperdinâmica, mas pode também diminuir na fase de “burn-out”; cerca de 5-10% dos pacientes desenvolvem disfunção sistólica manifesta no curso [3].

O problema primário é o diagnóstico correcto quando a imagem (ecocardiografia e/ou RM cardíaca) mostra hipertrofia ventricular esquerda. (Fig.1). O processo de diagnóstico é uma chamada “abordagem multi-modalidade” e deve ter em conta informações da história familiar (herança), história pessoal, exame clínico (evidência de doença sistémica), ECG (pré-excitação), laboratório, ecocardiografia, ressonância magnética cardíaca, etc. O diagnóstico correcto é importante, pois tem implicações para a gestão posterior do paciente, bem como dos seus familiares. Se o diagnóstico de HCM não puder ser confirmado após esgotar os meios de diagnóstico convencionais, a análise genética pode ser útil, cuja importância reside, por um lado, na confirmação/exclusão das chamadas “fenocopias” e, por outro lado, em permitir o rastreio familiar caso seja encontrada uma mutação patogénica. Se a cardiomiopatia hipertrófica for confirmada após todas as investigações, a estratificação do risco de morte cardíaca súbita é um dos pilares mais importantes para a gestão posterior dos pacientes.

Aspectos genéticos gerais

A prevalência do HCM é de 1:500 e o modo de herança é autossomal dominante. Até à data, foram identificadas de longe >1400 mutações cuja patogenicidade para a génese do HCM é considerada certa e cuja localização está principalmente nos genes da proteína sarcomérica (Tab. 1). É importante distinguir entre alterações benignas ou variantes de significado pouco claro e mutações patogénicas. A estreita colaboração entre clínicos e cardiogeneticistas é da maior importância, pois os clínicos dependem da classificação correcta das mutações. Este é um campo em constante evolução, e além de estabelecer a segregação familiar, é sempre necessário verificar as mutações encontradas em relação a bases de dados internacionais, uma vez que as mutações podem ser reclassificadas. No caso de mutações pouco claras, é portanto da maior importância continuar o rastreio clínico familiar regular com ECG e ecocardiografia.

Os testes genéticos para a CMH não são um serviço obrigatório das caixas de seguro de saúde e os custos só são cobertos se for possível provar uma consequência terapêutica para o paciente afectado. Um pedido de aprovação dos custos deve, portanto, ser apresentado previamente ao fundo de seguro de saúde. Desde 2017, os exames de painel só podem ser encomendados por médicos com FMH Genetics para assegurar a perícia na interpretação dos resultados, e no caso do HCM este deve ser um cardiogeneticista.

Uma mutação causadora de doença é encontrada em aproximadamente 40-60% dos doentes indexados testados. Destes, >80% estão ou na cadeia beta-miosina pesada (MYH7) ou na proteína de ligação à miosina C (MBPC3) gene. Na maioria dos casos, uma mutação ocorre com a substituição de um aminoácido que normalmente funciona por outro. No entanto, existem também alterações mais radicais tais como inserções ou supressões de nucleótidos [4] e, em casos raros, estão presentes duas mutações patogénicas [5]. Tem sido descrito que os pacientes com duas mutações patogénicas têm cursos de doença mais graves com hipertrofia mais pronunciada e necessidade frequente de transplante cardíaco. Globalmente, contudo, ainda não foi estabelecida qualquer correlação genótipo-fenótipo rigorosa e as mutações individuais não podem ser utilizadas para estratificação de risco [6].

A mesma mutação genética pode levar a vários graus de manifestação de doenças no seio de uma família. O espectro varia de fenótipo negativo a hipertrofia ventricular esquerda marcada e morte cardíaca súbita (SCD). As causas disto não são claras; as influências ambientais e outros factores modificadores, tais como factores epigenéticos, são discutidos.

Se os testes genéticos fazem sentido num paciente com hipertrofia ventricular esquerda deve ser decidido individualmente, tendo em conta a apresentação clínica, a história familiar e o conhecimento do que a genética pode ser útil. A taxa de sucesso diagnóstico dos testes genéticos pode ser estimada com base na morfologia, extensão da hipertrofia, história familiar e presença/ausência de hipertensão arterial (“Toronto HCM genotype score”) [7].

Rastreio familiar para o HCM

Os membros da família de primeiro grau têm um risco de 50% de herdar pelo menos a predisposição genética para desenvolver a HCM. Por conseguinte, o rastreio clínico familiar desempenha também um papel central no aconselhamento. Isto inclui um ECG e ecocardiografia a cada 3-5 anos, e a cada 12-18 meses durante a adolescência, uma vez que a doença pode manifestar-se em qualquer idade, mas é mais comum durante o crescimento adolescente.

A genética é recomendada especialmente para famílias grandes com uma imagem clinicamente clara, uma vez que uma mutação patogénica facilita o rastreio familiar. No caso de uma mutação comprovadamente causadora de CMH, pode ser realizado o rastreio genético de parentes de primeiro grau. É importante que um rastreio clínico com ECG e ecocardiografia seja também realizado aproximadamente ao mesmo tempo. Por um lado, para avaliar uma manifestação clínica da doença e, por outro lado, é claro, para estabelecer uma segregação familiar, que em última análise representa também um certo controlo de qualidade no que diz respeito à patogenicidade da mutação. Os membros da família que são clinicamente e geneticamente negativos podem ser dispensados dos exames de seguimento de acordo com o estado actual dos conhecimentos; sempre desde que, evidentemente, a mutação familiar seja claramente patogénica.

Finalmente, resta mencionar que na medicina reprodutiva, a fertilização in vitro oferece agora a possibilidade de diagnóstico pré-implantação, o que dá aos casais a oportunidade de ter um filho que não é portador do defeito genético.

Fenócopes de HCM

Em muitos casos, o diagnóstico inicial é uma hipertrofia ventricular esquerda pouco clara. É importante distinguir a cardiomiopatia hipertrófica de outras doenças que podem imitar a CMH (= fenocópias), uma vez que cada condição mostra uma evolução clínica individual, requer uma terapia específica e está frequentemente associada a uma evolução prognóstica menos favorável em comparação com a CMH (HCM). Para além de uma história médica detalhada, é importante analisar em pormenor os parâmetros de imagem e laboratoriais, pois estes podem ser indicativos (Fig. 2) . Se a hipertrofia ventricular esquerda permanecer pouco clara após uma avaliação clínica abrangente, recomenda-se a clarificação genética, uma vez que hoje em dia todos os painéis de CMH incluem os genes das chamadas fenocopias (Tab. 2).

Constelação genótipo-positivo/fenótipo-negativo

Assumiu-se anteriormente que qualquer paciente portador de uma mutação patogénica também desenvolveria hipertrofia ventricular esquerda. Hoje sabemos que a penetração do HCM não é de 100%, embora, em última análise, ainda não estejam disponíveis números exactos na literatura. Assim, há sempre casos que têm um genótipo positivo mas um fenótipo negativo. Estes devem ser examinados clinicamente anualmente para não faltar qualquer manifestação de doença. Estes doentes podem transmitir a predisposição genética, razão pela qual os seus filhos também devem ser examinados clinicamente e também geneticamente. Os pacientes com genótipo positivo e fenótipo negativo são objecto de debates actuais em círculos de especialistas [8] e são tratados de forma diferente nas directrizes internacionais. Na América do Norte, os desportos de competição são permitidos sob estreita supervisão [9]. Na Europa, por outro lado, os desportos competitivos são desencorajados, mas no que respeita aos desportos recreativos, as restrições são cautelosas [10]. Assume-se também que há uma tendência crescente para arritmias cardíacas, mas isto não foi provado e não há recomendações para a implantação profilática primária de CDI.

Estratificação do risco de morte súbita cardíaca (SCD)

A incidência de SCD é de 0,6% por ano em doentes com CMH, em comparação com 0,3% por ano na população normal [11]. O CHM é a causa mais comum de morte cardíaca súbita em jovens atletas e é responsável por um terço das mortes [12]. Cabe ao médico assistente identificar os pacientes que estão em risco acrescido de morte cardíaca súbita e tratá-los em conformidade. Na prevenção secundária do DSC, raramente surgem discussões sobre a indicação para a implantação de um desfibrilador cardioversor (CDI). No estabelecimento da profilaxia primária, os pacientes devem ser avaliados regularmente e a indicação de um CDI deve ser avaliada individualmente. Os peritos europeus e americanos em matéria de CMH (HCM) têm discordado sobre a estratificação do risco da DSC durante vários anos, razão pela qual existem directrizes de tratamento separadas (Fig. 3).

Com base nos critérios determinados individualmente, um risco de 5 anos de morte súbita cardíaca pode ser calculado de acordo com as directrizes europeias utilizando o calculador de risco de CMH (HCM), que deve orientar a decisão relativa à terapia do CDI [1]. Os doentes jovens com hipertrofia acentuada, taquicardia ventricular não-sustentada pré-descrita, síncope inexplicada, história familiar positiva, átrio esquerdo grande e obstrução da VSVE estão em alto risco.

As directrizes americanas dividem os factores de risco em factores principais e factores modificativos e menores [13]. Os principais factores são considerados morte cardíaca súbita de um membro da família em primeiro grau, hipertrofia marcada e síncope inexplicada nos últimos seis meses. Se um destes critérios for preenchido, existe uma indicação de classe IIa para a implantação de CDI. Na ausência de factores maiores, pelo menos dois factores menores devem estar presentes para recomendar a implantação profiláctica primária de CDI. Há sempre doentes que não se enquadram numa categoria clara, caso em que os factores de modificação podem ser utilizados para apoiar a tomada de decisões (Fig. 3) . As principais diferenças entre as directrizes de tratamento europeias e americanas são que os europeus utilizam números contínuos, enquanto que os americanos classificam os factores como categóricos. Além disso, deve certamente ser considerado que, em caso de obstrução grave do LVOT, a terapia de escolha é a terapia de redução do septo e não o implante de CDI. Especialmente em casos pouco claros, recomenda-se a avaliação dos pacientes num centro de excelência para a CMH.

Se surgir a indicação para a implantação do CDI, a escolha do dispositivo deve ser feita cuidadosamente e adaptada ao paciente individual. Em doenças de armazenamento ou cardiomiopatias infiltrativas, existe o risco de bloqueios AV de grau mais elevado e, portanto, deve ser implantado um sistema transvenoso com modo de estimulação e desfibrilação. Nesses casos, um CDI subcutâneo não é uma opção. Se, por outro lado, já estiver presente uma fracção de ejecção limitada com dissincronia, a terapia de ressincronização pode ser considerada.

Para manter baixo o risco de arritmias malignas, são impostas restrições desportivas aos doentes com CMH manifesto. Há acordo que as actividades desportivas a um nível competitivo não são recomendadas. As actividades físicas intensas que estão associadas a um tom de simpatia elevado (as chamadas “actividades de alto impacto/alta explosão” tais como futebol, hóquei no gelo, ténis, etc.) também devem ser evitadas.

Resumo

O grande progresso feito na investigação genética nos últimos anos permite-nos agora compreender melhor a cardiomiopatia hipertrófica e utilizar testes genéticos de uma forma orientada na gestão de pacientes. Estes são particularmente úteis em considerações de diagnóstico diferencial, bem como no rastreio familiar. Contudo, na era actual, esta última apresenta-nos frequentemente o dilema do paciente do tipo genético positivo/fenótipo negativo, com dados actuais insuficientes para responder a questões elementares: como está em risco o portador do gene sem manifestar clinicamente uma hipertrofia ventricular esquerda? Quão drásticas devem ser as restrições desportivas? Assim, o pilar mais importante no tratamento de doentes com CMH continua a ser a estratificação do risco de CMH, que se baseia num historial e exame pormenorizados, incluindo imagens multi-modalidade. O facto de as directrizes americanas e europeias nem sempre fazerem recomendações uniformes faz-nos compreender que existe uma grande área cinzenta que requer a experiência de um especialista e na qual cada decisão terapêutica deve ser adaptada individualmente ao paciente.

Mensagens Take-Home

A HCM é a doença hereditária do músculo cardíaco mais comum e é diagnosticada a partir de uma espessura de parede de 15 mm, desde que outras doenças que possam levar à hipertrofia ventricular esquerda tenham sido excluídas.
Uma avaliação e diagnóstico completos incluem uma história (familiar) detalhada, ECG, laboratório, exame HOLTER, ergometria, ecocardiografia e, se possível, uma ressonância magnética cardíaca.
O rastreio genético é útil na confirmação/exclusão do diagnóstico ou na sua distinção das chamadas fenocopias e tem também um elevado valor no rastreio familiar.
Os pacientes genótipo-positivos/fenótipo-negativos são um grupo separado e os dados relativos à sua gestão são limitados.
O pilar mais importante na gestão é a avaliação do risco de morte cardíaca súbita e a indicação de implante de CDI profilático primário.

Literatura:

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