Dois estudos no campo da terapia lipídica provocaram uma agitação no Congresso do ACC em Chicago. HOPE-3 apresentou uma abordagem pragmática à prevenção primária para discussão. O estudo mostrou que as estatinas sozinhas ou em combinação com a terapia anti-hipertensiva reduziram significativamente os eventos cardiovasculares num grupo de doentes de risco intermédio – e sem níveis de LDL de base ou alvo. GAUSS-3 apoiou o benefício da evolução do inibidor PCSK9 em pessoas com intolerância à estatina.
Em primeiro lugar, o muito discutido estudo HOPE 3. O objectivo era investigar os efeitos da prevenção primária da redução do colesterol e da pressão arterial (isoladamente ou em combinação) num colectivo de pacientes sem doença cardiovascular existente mas com um risco intermédio de eventos cardiovasculares graves (cerca de 1% anualmente). Para este efeito, 12.705 pacientes foram aleatorizados nos seguintes grupos (seguimento mediano de 5,6 anos):
- Redução do colesterol com rosuvastatina 10 mg/d (mais placebo) vs. placebo duplo
- Redução da tensão arterial com candesartan 16 mg/d e hidroclorotiazida 12,5 mg/d (mais placebo) vs. placebo duplo
- Combinação de colesterol acima do colesterol e diminuição da pressão sanguínea versus placebo duplo.
Em média, os participantes etnicamente diversos de 21 países tinham 65,8 anos, 46% mulheres e tinham valores de base de 138/82 mmHg (tensão arterial), 128 mg/dl (LDL) e 45 mg/dl (HDL). Não foram exigidos valores específicos como critérios de inclusão, apenas o risco decidido sobre a inclusão no estudo. O risco foi definido como a idade mínima de 55 anos nos homens e 65 anos nas mulheres em combinação com pelo menos um factor de risco CV, tal como obesidade abdominal, tabagismo ou historial familiar positivo de CHD. As mulheres entre os 60 e 65 anos de idade foram incluídas se tivessem pelo menos dois factores de risco.
Redução do colesterol: os níveis de LDL foram em média 26,5% mais baixos no grupo de tratamento activo do que no grupo placebo durante o estudo. O primeiro desfecho, morte cardiovascular/farto do miocárdio, foi de 3,7% (rosuvastatina) vs. 4,8% (placebo), uma redução significativa do risco de 24% (NNT=91). O segundo desfecho, que consiste nos parâmetros acima mais ressuscitação após paragem cardíaca/parada cardíaca/insuficiência cardíaca/revascularização, mostrou a mesma tendência (4,4% vs. 5,7%; HR 0,75; p<0,001). O efeito era independente dos valores de base LDL ou da pressão sanguínea.
Redução da tensão arterial: A redução da tensão arterial foi maior em média de 6,0/3,0 mmHg no grupo de tratamento activo durante o estudo. Contudo, não foram encontradas diferenças significativas nem para o primeiro nem para o segundo ponto final. Apenas os pacientes com uma tensão arterial sistólica mais elevada na linha de base (>143,5 mmHg) mostraram benefícios significativos da terapia anti-hipertensiva em ambos os pontos terminais.
Combinação: Para a combinação de colesterol e redução da pressão arterial, foram encontrados valores significativos em cada caso que eram comparáveis aos da terapia apenas com estatina (3,6% vs. 5,0; p=0,005 e 4,3% vs. 5,9%; p=0,003). A redução do risco foi de cerca de 30% em cada caso. Os autores notaram que a combinação não vale a pena em comparação apenas com a terapia com estatina em pacientes com tensão arterial mais baixa (hipotensão mais sintomática), mas é naqueles com valores de tensão arterial no terço superior.
Confirmação das novas directrizes?
As pessoas com risco de CV intermédio beneficiam de estatinas em qualquer caso, mas não de anti-hipertensivos, a menos que a sua pressão arterial seja relevantemente elevada, concluiu a HOPE-3. O estudo foi criticado por ter poucas visitas médicas obrigatórias e nenhuma titulação de dose. A redução do colesterol e da pressão arterial teria provavelmente sido maior se a resposta à medicação tivesse sido verificada regularmente e a dose ajustada aos valores. Globalmente, as doses anti-hipertensivas foram baixas, o que, de acordo com os autores, se deve aos valores de base normais elevados. É possível que uma dose mais elevada tivesse mostrado uma redução significativa do risco. Além disso, segundo os críticos, não é claro se a utilização de outros anti-hipertensivos como a clortalidona ou amlodipina teria conduzido a resultados opostos.
Ao mesmo tempo, foi elogiado que o estudo estava em grande medida em conformidade com as directrizes lipídicas recentemente modificadas, uma vez que os pacientes não foram seleccionados e monitorizados principalmente de acordo com os níveis lipídicos, mas de acordo com o risco de base de eventos cardiovasculares. Os resultados apoiariam uma tal abordagem baseada no risco e simplificada sem valores-alvo na área da terapia com estatinas. Os autores concluíram que as pessoas com risco de CV intermédio deveriam receber terapia com estatina como prevenção primária. Especialmente porque a terapia com estatinas foi julgada segura no estudo.
Em termos de redução da pressão arterial, a HOPE-3 tende a sugerir que o risco CV por si só não é um factor decisivo. O nível real da pressão arterial no início tem maior relevância. Ou dito de outra forma: todos os pacientes, independentemente do LDL de base ou dos níveis de tensão arterial, beneficiaram da terapia com estatina, mas apenas os participantes que eram realmente hipertensivos beneficiaram também da redução (adicional) da tensão arterial. A individualização na prevenção primária parece, portanto, ainda fazer sentido aqui. O estudo foi publicado no NEJM [1–3].
Intolerância à estatina – Inibidores PCSK9 como alternativa
Em doentes com intolerância à estatina relacionada com os músculos, o evolocumab inibidor PCSK9 pode ser utilizado de forma segura e fiável: Após 24 semanas, reduziu significativamente a LDL em comparação com ezetimibe, de acordo com a principal descoberta do GAUSS-3.
A intolerância à estatina devido a problemas musculares ocorre com relativa frequência na prática (até 20%), mas em estudos é menos frequentemente observada, difícil de determinar e, portanto, controversa. A fim de esclarecer a situação, a tolerância à estatina foi avaliada separadamente em GAUSS-3 numa fase de rodagem em dupla ocultação de dez semanas numa concepção cruzada (fase A do estudo). Intolerância, ou seja, efeitos secundários musculares, foi encontrada em 209 de um total de 491 doentes a tomar atorvastatina (20 mg), mas não placebo. Estes 209 pacientes representavam 42,6% da população total. Os sintomas musculares sob estatina eram consequentemente comuns na fase de run-in.
Contudo, tais sintomas também ocorreram em 26,5% dos pacientes que tinham recebido placebo sozinhos, o que indica um efeito nocebo considerável.
Os autores sublinham que não existe um teste diagnóstico claro para a intolerância à estatina. Portanto, os sintomas musculares só podem ser determinados pela percepção individual do paciente e pela anamnese completa do médico. A separação de uma intolerância física de uma intolerância psicossomática (sob placebo) é assim difícil: inversamente, pode muito bem acontecer que mais de 42,6% dos pacientes experimentem dores musculares sob estatinas, mas não a percebam como relevante.
Uma vez que a população total de GAUSS-3 consistia exclusivamente de pacientes que já tinham reagido intolerantemente a duas ou mais estatinas antes do estudo, a fase A traz outra descoberta importante: cerca de metade dos pacientes que antes eram intolerantes foram capazes de tolerar as estatinas novamente no estudo. A terapia com estatina deve, portanto, ser também experimentada repetidamente em doentes (anteriormente) intolerantes à estatina? GAUSS-3 deixa a questão em aberto. Mas há muito para discutir.
199 dos 209 doentes intolerantes e 19 pessoas com níveis significativamente elevados de creatina cinase que entraram directamente na segunda fase receberam evolocumab ou ezetimibe (idade média de 59 anos, 49% mulheres) na segunda parte do estudo, que também foi aleatorizada. Os 218 pacientes da fase B receberam uma injecção mensal subcutânea de 420 mg de evolocumab (mais placebo oralmente) ou ezetimibe oralmente 10 mg/d (mais placebo como injecção) de modo duplo-cego.
No início da segunda fase, a LDL era de 220 mg/dl. 32% dos doentes tinham CHD. Evolocumab foi significativamente superior a ezetimibe tanto no primeiro como no segundo desfecho co-primário: Na semana 24, a redução média na LDL foi de -52,8% vs. -16,7% (p<0,001). Tomando as semanas 22 e 24 juntas, os valores foram -54,5% vs. -16,7% (p<0,001). O nível visado de LDL de <70 mg/dl foi atingido por quase 30% dos doentes que tomaram evolocumab vs. 1,4% que tomaram ezetimibe (p<0,001). Por conseguinte, vale a pena notar que a maioria dos pacientes não atingiu o valor-alvo mesmo com evolocumab. Lipoproteína(a) foi significativamente mais reduzida e o HDL significativamente mais aumentado sob o inibidor PCSK9. Os efeitos secundários musculares ocorreram em 20,7% vs. 28,8% (p>0,05), mas a taxa de descontinuação devido a estes problemas foi muito baixa com o evolocumab (0,7% vs. 6,8%), tornando os inibidores PCSK9 uma alternativa válida na intolerância muscular à estatina documentada. É certo que não estão aprovados para esta indicação. O equilíbrio custo-benefício e o efeito a longo prazo na área da prevenção de eventos de CV também ainda não foram esclarecidos. Muitos peritos no congresso advertiram que as estatinas não devem ser abandonadas prematuramente. O estudo foi publicado em JAMA [4].
Fonte: Sessões Científicas 2016 do American College of Cardiology (ACC), 2-4 de Abril de 2016, Chicago
Literatura:
- Yusuf S, et al: Redução do Colesterol em Pessoas de Risco Intermédio sem Doença Cardiovascular. NEJM 2016 2 de Abril. DOI: 10.1056/NEJMoa160017 [Epub ahead of Print].
- Lonn EM, et al: Redução da Pressão Arterial em Pessoas de Risco Intermédio sem Doença Cardiovascular. NEJM 2016 2 de Abril. DOI: 10.1056/NEJMoa1600175 [Epub ahead of Print].
- Yusuf S, et al: Pressão Sanguínea e Redução do Colesterol em Pessoas sem Doença Cardiovascular. NEJM 2016 2 de Abril. DOI: 10.1056/NEJMoa1600177 [Epub ahead of Print].
- Nissen SE, et al: Eficácia e Tolerabilidade de Evolocumab vs Ezetimibe em Pacientes com Intolerância Muscular relacionada com a Intolerância à Estatina. JAMA 2016 3 de Abril. DOI: 10.1001/jama.2016.3608 [Epub ahead of Print].
CARDIOVASC 2016; 15(3): 36-38
