Um factor epigenético conhecido como HDAC4 contribui para o desenvolvimento da dor crónica, tal como um transportador de aniões orgânicos (OAT1). O mecanismo molecular subjacente foi identificado por uma equipa de cientistas liderada pela Dra. Daniela Mauceri na Universidade de Heidelberg. Como os investigadores conseguiram demonstrar em experiências com ratos, o HDAC4 influencia a expressão de genes em neurónios que estão envolvidos no processamento da dor. OAT1 regula a sensibilidade à dor na medula espinal, de acordo com outro resultado dos estudos.
“A dor normal, aguda e fisiológica previne os danos dos tecidos e desaparece em caso de lesão logo que cicatriza. A dor patológica crónica, por outro lado, ocorre mesmo depois de uma lesão ter diminuído e sem qualquer razão particular”, explica Daniela Mauceri, que realiza pesquisas com o seu grupo de trabalho no Departamento de Neurobiologia do IZN. A transição de dor aguda para crónica é causada por alterações na expressão genética. Regula a forma como a informação contida num gene é convertida num produto genético – tais como proteínas ou moléculas de RNA. A dor crónica ocorre especialmente quando células como os neurónios no corno posterior da medula espinal são afectadas. O corno posterior da medula espinal é a área da medula espinal que processa a informação sensorial.
Com a histone deacetylase 4 (HDAC4), os cientistas identificaram agora um factor epigenético que influencia significativamente a expressão genética dos neurónios no corno posterior da medula espinal. Em experiências com ratos, descobriram que o HDAC4 é transportado para fora do núcleo de neurónios no corno posterior da medula espinal como resultado de dor prolongada, sendo assim desactivado. Se o HDAC4 se acumula preferencialmente no citosol, a parte da célula fora do núcleo, ocorrem reacções crónicas relacionadas com a dor. Se os investigadores impediram o HDAC4 de alcançar o citosol, as reacções de dor crónica mostradas pelos ratos também foram mais baixas.
Em colaboração com o Prof. Dr. Rohini Kuner, que dirige um grupo de investigação no Instituto de Farmacologia da Faculdade de Medicina de Heidelberg, a equipa do Dr. Mauceri investigou então a questão de quais os genes controlados pelo HDAC4 que são responsáveis pelo desenvolvimento da dor crónica. Descobriram que o transportador de aniões orgânicos 1 (OAT1) está crucialmente envolvido neste processo. É também expressa nos seres humanos como portador. Segundo o Dr. Mauceri, a sua função no sistema nervoso não era até agora clara. “Na experiência do rato, pudemos agora mostrar que o OAT1 na medula espinal controla a sensibilidade à dor. Se estudos futuros confirmarem que isto também se aplica aos seres humanos, isto poderia resultar numa nova abordagem de tratamento na terapia da dor”, diz o neurobiologista.
Para testar ainda mais esta abordagem, os cientistas administraram o probenecid inibidor da OAT1 aos ratos. Após a administração deste composto, a actividade do OAT1 e, portanto, a sensibilidade à dor dos ratos diminuiu. Uma descoberta particularmente interessante para os investigadores foi que o probenecid mostrou um efeito atenuante na experiência, mesmo quando a dor crónica já estava presente. A partir destes resultados – se forem confirmados por futuros ensaios clínicos – eles esperam encontrar novas abordagens terapêuticas. Dr Mauceri: “Pode ser interessante testar se os inibidores da OAT1, tais como o probenecid, que pode ser administrado directamente na medula espinal usando as chamadas bombas de dor, são adequados como opção de tratamento para pacientes com dor crónica”.
Publicação original:
C. Litke, A. M. Hagenston, A.-K. Kenkel, E. Paldy, J. Lu, R. Kuner, D. Mauceri: O transportador orgânico de aniões 1 é um mediador de hipersensibilidade nociceptiva em ratos regulado pelo HDAC4. Nature Communications (15 de Fevereiro de 2022), DOI: 10.1038/s41467-022-28357-x
