Importância da funcionalidade em pacientes psiquiátricos

A esquizofrenia é uma doença mental comum com mudanças na percepção do pensamento e da auto-experiência. Tem um grande impacto na vida quotidiana das pessoas afectadas e pode limitar severamente a sua qualidade de vida e funcionalidade. O tratamento psicofarmacológico dos sintomas negativos é um factor decisivo para o sucesso da terapia e é essencial para melhorar a qualidade de vida do paciente.

Com uma prevalência ao longo da vida de 0,5-1,6%, a esquizofrenia não é uma doença rara na população mundial em geral. A probabilidade de desenvolver esquizofrenia em algum momento da vida é ainda maior se houver um historial familiar da doença. Se um progenitor ou irmão tem a doença, a prevalência pode atingir os 5-10% [1].

A esquizofrenia está associada a um funcionamento deficiente, bem como à perda de anos de vida e de qualidade de vida. Além disso, esta doença crónica causa uma maior utilização dos cuidados de saúde. O custo médio na Suíça em 2012 foi de 39.408 euros por paciente. Destes custos, 64% estavam relacionados com perda de produção, 24% com custos médicos directos e 12% com cuidados por familiares [2].

No entanto, com uma terapia bem controlada para gerir os sintomas, minimizando simultaneamente os efeitos secundários, é possível obter uma boa adesão aos medicamentos, que por sua vez está associada a uma maior funcionalidade do paciente e a uma utilização reduzida dos recursos de cuidados de saúde [14].

Distinguir a esquizofrenia da psicose polimórfica aguda é essencial em termos de prognóstico. Aqui, por definição, o curso temporal da doença é decisivo. De acordo com os critérios de diagnóstico do CID-10, pelo menos um dos sintomas da primeira ordem ou dois sintomas da segunda ordem deve existir continuamente durante pelo menos um mês (Quadro 1). A psicose polimórfica aguda representa uma restrição significativamente menor para a funcionalidade dos pacientes na sua vida diária em comparação com a esquizofrenia [2].

É evidente que, no sentido da abordagem bio-psico-terapia social, a psicoterapia é uma componente extremamente importante da terapia, mas este artigo tratará principalmente da terapia medicamentosa.

No cenário agudo inicial, o bloqueio psicofarmacológico D2 é crucial para o tratamento de sintomas positivos. Os sintomas positivos, que são mais dramáticos e muitas vezes a causa de um doente atrair a atenção dos profissionais de saúde e da polícia, têm sido o principal alvo de tratamento. Contudo, a investigação moderna está cada vez mais preocupada com os efeitos a longo prazo dos medicamentos e a funcionalidade dos pacientes na sua vida quotidiana. Se os doentes com esquizofrenia podem viver independentemente, manter relações sociais estáveis ou regressar ao trabalho é também claramente determinado pelo grau de sintomas negativos. Estes reflectem a perda de funções e sentimentos normais, tais como a perda de interesse e a incapacidade de sentir prazer [3].

O objectivo deste artigo é fornecer uma visão geral dos efeitos dos antipsicóticos atípicos e abordar os sintomas negativos dos pacientes e a sua qualidade de vida.

Fisiologia do sistema dopaminérgico

O neurotransmissor dopamina desempenha um papel importante no cérebro, no diencéfalo, bem como no tronco cerebral. Quatro vias são relevantes no contexto da esquizofrenia. Incluem a via mesolimbica da dopamina, a via mesocortical da dopamina, a via nigrostriatal da dopamina e a via tuberoinfundibular da dopamina [3,4].

Mesolimbic: A via mesolímbica da dopamina projecta desde a área tegmental ventral do cérebro médio até ao núcleo acumbens, parte do sistema límbico. Esta área está envolvida em muitos comportamentos, pensamento e percepção. Das sensações agradáveis à euforia do abuso de drogas, esta área está fortemente envolvida. Sintomas positivos como delírios e alucinações em psicoses também parecem ser causados pela hiperactividade destes percursos. Esta sobreactivação dos receptores D2 é considerada o principal alvo dos antipsicóticos contra os sintomas positivos da esquizofrenia [3,4].

Contudo, uma vez que a estimulação dos receptores D2 na via mesolimbica também conduz à experiência do prazer, o bloqueio destes receptores pode não só reduzir os sintomas positivos mas também bloquear os mecanismos de recompensa. Isto priva os doentes de motivação, interesse e prazer nas interacções sociais e deixa-os apáticos e anedrónicos [3,4].

Mesocortical: Também com origem na área tegmental ventral do cérebro médio, a via mesocortical da dopamina envia os seus axónios para o córtex pré-frontal. No córtex pré-frontal dorsolateral, a via mesocortical da dopamina é por vezes responsável pelos sintomas cognitivos. Uma concentração reduzida de dopamina nesta área do cérebro leva, entre outras coisas, a uma perturbação da atenção, do processamento da informação ou da aprendizagem em série. As funções executivas tais como o estabelecimento de prioridades e de objectivos ou a modulação comportamental baseada em tacos sociais também podem ser perturbadas. Um bloqueio adicional dos receptores D2 nesta área por antipsicóticos típicos pode levar a uma exacerbação dos sintomas negativos.

O córtex pré-frontal ventromedial, por outro lado, parece ser a origem dos sintomas afectivos da esquizofrenia [3,4].

Nigrostriatal: No tronco cerebral, a dopamina assume por vezes uma função importante no controlo da função motora. As fibras dopaminérgicas do núcleo substantia nigra projectam para o estriato, onde têm um efeito inibidor sobre os impulsos motores do cérebro. Assim, a substantia nigra assume uma função essencial de iniciação do movimento e influencia a função motora extrapirimidal e o tónus muscular.

Na esquizofrenia não tratada, este caminho não é afectado. Contudo, se os receptores D2 forem bloqueados pela administração de antipsicóticos, isso pode levar a efeitos secundários motores, que são resumidos sob o termo sintomas extrapiramidais [3,4].

Tuberoinfundibular: A quarta via de dopamina que nos interessa é a via tuberoinfundibular da dopamina. Este projecto desde o hipotálamo até à pituitária anterior e controla a secreção de prolactina. O bloqueio da dopamina aumenta os níveis de prolactina, o que pode causar efeitos secundários, tais como galactorreia ou amenorreia [3,4].

Regulação no centro de vómitos: Além disso, a dopamina tem funções reguladoras na formatio reticularis, onde tem um efeito activador na área postrema, o centro de vómitos, e assim provoca náuseas e vómitos [3,4].

Fisiologia da serotonina

No caso de antipsicóticos atípicos, para além da ligação D2, o efeito adicional sobre os receptores de serotonina é decisivo para a sua função. A ligação da clozapina, por exemplo, é significativamente mais forte para o receptor 5HT2A do que para o receptor D2. Assim, para além do efeito antipsicótico adequado, a clozapina provoca uma redução significativa do EPS, uma vez que a antagonização 5HT2A por sua vez leva a uma libertação de dopamina no estriato. Mais especificamente, a serotonina é libertada no córtex cerebral, liga-se aos receptores 5HT2A nos neurónios piramidais glutamatérficos e, assim, activa-os. A activação destes neurónios por sua vez leva à libertação de glutamato no tronco cerebral, o que estimula a libertação GABA. GABA liga-se então aos neurónios dopaminérgicos que se projectam desde a substantia nigra até ao striatum, inibindo a libertação de dopamina. Ao bloquear os receptores 5HT2A, este efeito é omitido e os neurónios dopaminérgicos são desinibidos, o que reduz os efeitos secundários. Com atipicais como risperidona ou paliperidona, bem como aripiprazol, brexpiprazol e cariprazina, a ligação 5HT2A é significativamente mais fraca em comparação, mas estes também exercem um efeito agonista parcial nos receptores 5HT1A. A estimulação do receptor 5HT1A no córtex também estimula a libertação de dopamina a jusante no striatum [3,4].

Sintomas negativos em doentes esquizofrénicos

Como um desenvolvimento adicional do Programa de Classificação Psicopatológica (Singh e Kay 1975), Kay et al. 1987, a Escala de Síndrome Positivo e Negativo (PANSS) (Tab. 2). O PANSS consiste numa entrevista psiquiátrica formalizada com a duração de cerca de 45 minutos. Na entrevista, 30 sintomas são escalonados. Há níveis de 1 a 7, sendo sete o sintoma mais pronunciado. Os sintomas são atribuídos a três escalas: a escala positiva, a escala negativa e a escala psicopatológica global. Esta avaliação baseia-se na condição da pessoa em questão durante a última semana. A informação recebida do pessoal ou de familiares é também tida em conta na avaliação. A informação sobre o comportamento quotidiano é uma grande ajuda para detectar a retirada emocional, o isolamento social passivo-apático, afectar a capacidade, a evasão social activa, a hostilidade, a falta de vontade de cooperar, a agitação e o abrandamento da função motora. Durante a entrevista, são possíveis observações directas das funções afectivas, cognitivas e psicomotoras do paciente, bem como competências receptivas e interactivas [5].

Avaliação da funcionalidade e bem-estar em doentes esquizofrénicos

Nos últimos anos, para além dos indicadores de doença e saúde objectiváveis, a experiência individual do paciente, o seu bem-estar e funcionalidade na vida quotidiana tornaram-se cada vez mais o foco dos objectivos da terapia. O bem-estar e a qualidade de vida dos doentes são agora pontos finais importantes nos ensaios de medicamentos [6–8].

Até agora, o foco principal tem sido a redução dos sintomas positivos e a estabilização a longo prazo com sintomas extrapirrimidais mantidos a um nível tão baixo quanto possível. Contudo, a fim de captar todo o quadro sintomático da esquizofrenia, o questionário semi-estruturado com 21 itens de Heinrichs & Carpenter foi publicado pela primeira vez em 1984 (Tab. 3) . Este questionário também inclui sintomas negativos e tornou-se um instrumento padrão para avaliar a qualidade de vida dos doentes esquizofrénicos [9]. Desde então, foram desenvolvidos novos questionários, tais como o questionário genérico da OMS [10].

Opções de tratamento psicofarmacológico e aderência

Graças aos antipsicóticos de segunda geração, é agora também possível influenciar sintomas como o neurocognição, sintomas negativos e afectivos, bem como o nível funcional e a qualidade de vida [6,12]. De acordo com estudos transversais e de longo prazo, uma maior qualidade de vida contribui, por sua vez, para uma melhor adesão dos doentes a longo prazo e para uma remissão funcional [13].

Em geral, é importante evitar um bloqueio pronunciado do receptor D2. De acordo com as directrizes S3 para a esquizofrenia, existem provas de amisulpride e olanzapina. Além disso, as meta-análises mostram que a clozapina é o fármaco com o maior tamanho de efeito para sintomas negativos, mas também com as maiores taxas de efeitos secundários. Um estudo recentemente publicado conseguiu mostrar a superioridade da cariprazina em comparação com o risperdone para sintomas negativos [14].

As taxas de descontinuação devido aos efeitos secundários são mais elevadas para os medicamentos antipsicóticos clássicos do que para os antipsicóticos de segunda geração [15]. Os efeitos secundários mais frequentemente relatados que foram pelo menos moderadamente incómodos incluíram dificuldade de pensamento e concentração (32,2%), agitação e nervosismo (28,2%), insónia (28,4%), aumento de peso (25,8%), sonolência (25,1%) e sedação (16,0%). A maioria destes efeitos secundários está significativamente associada a uma diminuição da probabilidade de adesão aos medicamentos. EPS e agitação reduzem a probabilidade de aderência em 43% e os efeitos secundários metabólicos em 36%. Para além dos efeitos secundários, os doentes mais jovens, mais instruídos e sem emprego tinham menos probabilidades de serem aderentes [16].

Os pacientes com adesão plena têm uma probabilidade significativamente menor de serem hospitalizados por uma razão de saúde mental, hospitalizados por uma razão de saúde não mental ou de visitarem o departamento de urgências por uma razão de saúde mental [14].

Em resumo, os efeitos secundários dos medicamentos antipsicóticos são comuns e estão significativamente associados a uma menor aderência, que está associada a uma maior utilização dos recursos de saúde [16]. Além disso, os efeitos secundários trazem também uma redução significativa da esperança de vida. Em particular, efeitos secundários metabólicos tais como ganho de peso, hipertensão, hiperlipidemia, alterações no metabolismo do açúcar e mesmo diabetes. Actualmente, a segunda geração de antipsicóticos é prescrita cerca de 95% do tempo nos EUA. No entanto, o risco de síndrome metabólico (gordura abdominal extrema, resistência à insulina, dislipidemia e hipertensão) é maior do que com os típicos antipsicóticos. Vários antipsicóticos em ambas as classes podem levar ao prolongamento do QTc e, em última análise, aumentar o risco de arritmias fatais. Estes medicamentos incluem haloperidol, olanzapina, risperidona e ziprasidona. Os efeitos secundários metabólicos devem ser considerados especialmente com os chamados PINES. Não esquecer com a clozapina é o risco de agranulocitose, que é o efeito secundário mais perigoso e pode ocorrer em cerca de 1% dos doentes [16,17].

Os efeitos secundários metabólicos dos atípicos são, como já foi mencionado, aumento de peso, hiperlipidemia e um risco mais elevado de diabetes tipo 2. Antes de iniciar a terapia, os doentes devem ser examinados quanto aos factores de risco. O historial familiar deve também ser feito em detalhe, concentrando-se no peso, circunferência da cintura, tensão arterial, níveis de glicemia em jejum e estado lipídico. Os doentes claramente em risco devem ser tratados com ziprasidona ou aripiprazole se possível. Os doentes devem ter o seu peso, IMC e glicemia em jejum verificados regularmente [16,17].

O tema da medicina personalizada é também muito importante na psiquiatria. O objectivo é encontrar o tratamento certo para o paciente certo e baseia-se no pressuposto amplamente divulgado de que os pacientes diferem significativamente na sua resposta aos tratamentos. Mesmo com medicamentos antipsicóticos, a resposta dos pacientes com psicose é considerada muito variável de indivíduo para indivíduo [18].

Na recente meta-análise de Winkelbeiner et al. No entanto, não foram encontradas provas de que a medicação antipsicótica tivesse uma variação maior nas respostas em comparação com o grupo placebo. Isto sugere que não há nenhum elemento pessoal de resposta ao tratamento. Tal como referido neste estudo, não se pode excluir completamente que subgrupos de doentes respondam de forma diferente ao tratamento, mas sugere que o efeito médio do tratamento para o doente individual é uma hipótese razoável [18].

Deve também ser salientado que o tratamento a longo prazo da esquizofrenia com medicamentos antipsicóticos parece causar uma tendência crescente para recaídas. Este conhecimento baseia-se nos resultados de estudos de desmame de curto prazo. Os pacientes teriam uma recaída de 25-55% nos primeiros 6-10 meses após a descontinuação. No entanto, esta taxa de recaídas é tanto maior quanto mais tempo a terapia antipsicótica já durou [19–22].

É possível que este paradoxo de descontinuação possa ser atribuído à acumulação induzida pela droga de um excesso de receptores de dopamina antes da descontinuação ou à acumulação prévia de receptores de dopamina hipersensíveis. No entanto, a relação exacta da medicação a longo prazo e das taxas de reincidência ainda está em discussão [20,22,23].

Tratamento de sintomas depressivos

Uma parte essencial para melhorar a funcionalidade e o bem-estar dos pacientes é a co-gestão de sintomas depressivos como o afastamento social, a apatia e o humor depressivo.

A sintomatologia depressiva deve ser distinguida da sintomatologia negativa na esquizofrenia. 50 a 80% dos doentes esquizofrénicos desenvolvem pelo menos um sintoma negativo e cerca de 30% experimentam sintomas negativos persistentes. Os sintomas negativos são uma característica típica da esquizofrenia e são menos pronunciados em outras perturbações psicóticas. Influenciam a qualidade subjectiva de vida e também o curso a longo prazo dos pacientes. Os sintomas negativos incluem: expressão reduzida (achatamento do afecto, alogia) e apatia (a socialidade, anedonia) com diminuição das actividades orientadas por objectivos. Os sintomas negativos levam a níveis elevados de angústia e afectam a qualidade de vida, as relações, a vida profissional e o funcionamento social. Além disso, isto também aumenta a taxa de re-hospitalização.

Diferenciar a sintomatologia negativa da sintomatologia depressiva pode ser um desafio e requer experiência clínica. São comuns a sintomas depressivos e negativos: diminuição do impulso e do interesse, e diminuição da expressão. Para uma sintomatologia puramente depressiva, são típicos um humor depressivo, cognições depressivas (culpa, desesperança, auto-avaliação) e outros sintomas tais como redução do apetite, despertar matinal precoce e uma manhã baixa. As tendências suicidas são mais frequentes com sintomas depressivos [20, 22-24].

Existe uma longa história de tratamento de sintomas depressivos com antipsicóticos. Os antipsicóticos atípicos, que têm menos efeitos adversos do que os antipsicóticos clássicos, têm sido utilizados como monoterapia ou aumento com antidepressivos para tratar a depressão com e sem sintomas psicóticos [25].

O efeito antidepressivo dos antipsicóticos típicos está provavelmente relacionado com a inibição dos receptores DA2/DA3 do sistema de dopamina no córtex pré-frontal. Isto aumenta a concentração de dopamina. O efeito antidepressivo dos antipsicóticos atípicos inclui activação rápida dos receptores de dopamina, activação reduzida dos receptores de dopamina e 5HT1A, inibição dos receptores de 5-HT2A/2C, inibição dos receptores de alfa-2, bloqueio dos transportadores de norepinefrina (NET), regulação do sistema de glutamato ou GABA, diminuição do cortisol e aumento do factor neurotrófico brainderived neurotrophic factor (BDNF). A BDNF é um factor de crescimento encontrado no corpo em vários tecidos, tais como o cérebro, o hipocampo e o córtex cerebral, onde influencia fortemente a memória a longo prazo e o aumento das ligações sinápticas.

O efeito de antipsicóticos atípicos no humor está assim relacionado com a rápida libertação de dopamina do receptor e a consequente diminuição da activação do receptor de dopamina.

Os SSRIs aumentam a transmissão de 5HT no telencéfalo e no núcleo cerular e, assim, diminuem a descarga dos receptores de noradrenalina. Os antipsicóticos atípicos aumentam a descarga dos receptores de noradrenalina inibindo os 5HT2A, α-2 ou os transportadores de noradrenalina. Esta pode ser a razão pela qual os antipsicóticos de segunda geração são eficazes contra sintomas depressivos em doentes com benefícios limitados dos SSRIs [25].

Vários estudos confirmaram que o glutamato (GA) desempenha um papel fundamental na neurobiologia e terapia dos sintomas depressivos. O glutamato é um dos principais neurotransmissores do SNC. As funções fisiológicas são implementadas principalmente através de mecanismos como o receptor N-metil-D-aspartate (NMDA). Os receptores NMDA pertencem aos receptores de glutamato e encontram-se principalmente no hipocampo e no cérebro. Desempenham um papel significativo na formação da memória através da potenciação a longo prazo no cérebro, bem como em outras interacções. Foi encontrado um sistema de glutamato anormalmente funcional em pacientes com sintomas depressivos e os medicamentos com um mecanismo de acção semelhante ao da AG mostraram uma melhoria dos sintomas depressivos. Vários receptores de GA metabólicos (AMDA, AMPA) e os transportadores de GA estão associados ao tratamento sintomático [25].

Em muitos pacientes que sofrem de esquizofrenia, os sintomas depressivos e a pressão do sofrimento vão tão longe que cada vez mais pensam no suicídio. Cerca de 50% dos doentes esquizofrénicos tentam suicídio durante o curso da sua doença [26].

Num estudo comparando o efeito da clozapina e da olanzapina sobre o suicídio, a clozapina demonstrou ser superior à olanzapina, influenciando favoravelmente o suicídio na esquizofrenia e na psicose esquizoafectiva. Os doentes hospitalizados ou encaminhados para intervenção em crise com indicação de terapia medicamentosa com antidepressivos, ansiolíticos e sedativos foram também significativamente menos frequentes sob clozapina [26,27].

Comparação dos efeitos dos diferentes medicamentos sobre os sintomas negativos

Uma revisão sistemática recentemente publicada comparou os efeitos de 32 antipsicóticos (Quadro 4) . Na redução global dos sintomas, bem como nas categorias individuais de redução dos sintomas positivos e negativos, a clozapina estava claramente na liderança. Com poucas excepções, apenas a clozapina, amisulpride, olanzapina e risperidona foram significativamente mais eficazes do que outros antipsicóticos [27].

Nos doentes com sintomas negativos predominantes, o amisulpride foi o único antipsicótico a apresentar uma melhoria significativa dos sintomas em comparação com o placebo, mas com uma redução concomitante da depressão [28]. Olanzapine está também listada nas directrizes S3. Um novo estudo sugere também um efeito da cariprazina.

Na melhoria dos sintomas depressivos, o grupo de efeito PINES tendeu a mostrar um efeito muito bom, tal como o PIPS & RIP, com brexpiprazole a mostrar um efeito significativamente menor. Os DONES estão mais no meio-campo. O facto de muitos medicamentos melhorarem significativamente os sintomas depressivos pode ser devido a uma redução da ansiedade e angústia associadas à esquizofrenia. Aripiprazole, brexpiprazole, cariprazine, lurasidone e quetiapine ainda são aprovados em vários países para depressão grave, depressão bipolar ou ambas [27].

Para a melhoria da função social, os PINES são considerados como antipsicóticos bem eficazes. O PIPS&RIP também pontua positivamente aqui, enquanto o DONES varia de bom a nenhum efeito [27].

Comparando a adesão do paciente aos respectivos medicamentos, observou-se uma maior taxa de descontinuação do tratamento com clozapina em comparação com os outros antipsicóticos. Se considerarmos os efeitos secundários claros que podem ocorrer com a clozapina, por exemplo, e se considerarmos que estes se tornam cada vez mais evidentes nos sintomas do paciente no decurso de uma terapia bem sucedida dos sintomas positivos, esta parece ser uma explicação possível para a descontinuação autónoma do medicamento [27].

A clozapina e os PINES em geral tiveram o efeito sedante mais forte, seguidos pelos DONES. Os PIPS&RIP são menos sedantes. Isto também pode ser explicado pelo perfil de acção do receptor. Nem todos os antipsicóticos atípicos são igualmente sedantes, visto que nem todos têm propriedades antagonistas potentes na H1-histamina, muscarínica, colinérgica e nos receptores de α1-adrenérgicos. As drogas que têm efeitos fortes nos três receptores são as mais sedantes, o que é verdade para a clozapina [3,27].

PINES também se destaca claramente como o grupo de medicamentos com mais efeitos secundários em termos de aumento de peso, enquanto o PIPS&RIP teve o menor efeito sobre o peso corporal [27]. Em geral, aripiprazol, brexpiprazol e cariprazina não parecem ter os efeitos farmacológicos associados ao ganho de peso e ao aumento do risco cardiometabólico, como o do aumento da resistência à insulina [3].

Conclusão

A esquizofrenia é uma doença mental comum com mudanças na percepção do pensamento e da auto-experiência. Uma doença que tem um grande impacto na vida quotidiana das pessoas afectadas e pode limitar gravemente a sua qualidade de vida e funcionalidade. Há um número crescente de terapias psicofarmacológicas que tratam os sintomas negativos a longo prazo para além dos sintomas positivos que se encontram inicialmente em primeiro plano. O tratamento dos sintomas negativos desempenha um papel central no sucesso da terapia e é essencial para melhorar a qualidade de vida do paciente. Para a redução geral dos sintomas positivos e negativos, a clozapina mostra claramente a maior eficácia, embora este medicamento possa ter efeitos secundários significativos, tais como aumento de peso e sedação e, portanto, também resulta frequentemente numa fraca aderência. Por conseguinte, é classificado como uma segunda linha. Uma boa adesão é crucial para evitar o aumento de hospitalizações, tanto por razões somáticas como psicológicas. Aqui, as chamadas substâncias ABC (aripiprazole, brexpiprazole, cariprazina) como representantes da terceira geração de antipsicóticos, classificados como agonistas parciais, parecem ser uma boa opção.

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A esquizofrenia é uma doença mental comum com mudanças na percepção do pensamento e da auto-experiência.
Uma doença que tem um grande impacto na vida quotidiana das pessoas afectadas e pode limitar gravemente a qualidade de vida e a funcionalidade.
O tratamento psicofarmacológico dos sintomas negativos é um factor decisivo para o sucesso da terapia e é essencial para melhorar a qualidade de vida do paciente.

Literatura:

Deutsche Gesellschaft für Psychiatrie und Psychotherapie, Psychosomatik und Nervenheilkunde e.V. (ed.) S3-Praxisleitlinien in Psychiatrie und Psychotherapie. (2019) – Esquizofrenia de orientação de tratamento. Darmstadt: Steinkopff-Verlag.
Horst Dilling HJF: Classificação ICD-10 das perturbações mentais. Hogrefe Verlag (2019).
Stahl SM: Stahl’s essential psychopharmacology: Neuroscientific basis and practical applications, 4ª edição, Cambridge University Press (2013).
Trepel M: Neuroanatomy: Structure and Function, 7th edn, Elsevier, Urban & Fischer, Munique (2017).
Kay SR, Fiszbein A, Opler LA: A escala da síndrome positiva e negativa (PANSS) para a esquizofrenia. Schizophr Bull 13 (1987): 261-276.
Bullinger M, Blome C, Sommer R, et al.: Qualidade de vida relacionada com a saúde – um ponto central na avaliação dos benefícios das intervenções médicas. Bundesgesundheitsblatt – Gesundheitsforschung – Gesundheitsschutz 58 (2015): 283-290.
Patrick DL, Burke LB, Gwaltney CJ, et al.: Validade do conteúdo – estabelecer e relatar as provas nos instrumentos recentemente desenvolvidos de avaliação de produtos médicos relatados pelos pacientes (PRO): relatório da task force de boas práticas de investigação ISPOR PRO: parte 1 – elaboração de conceitos para um novo instrumento PRO (2011). Valor Saúde 14: 967-977.
Bullinger M, Kuhn J, Leopold K, Janetzky W, Wietfeld R (2019) Qualidade de vida como critério alvo na terapia da esquizofrenia. Fortschr Neurol Neurol Psiquiatra 87:348-356.
Heinrichs DW, Hanlon TE, Carpenter WT, Jr: The Quality of Life Scale: an instrument for rating the schizophrenic deficit syndrome (1984). Touro Schizophr 10: 388-398.
Desenvolvimento da Organização Mundial de Saúde WHOQOL-BREF avaliação da qualidade de vida. O Grupo WHOQOL. (1998) Psychol Med 28: 551-558.
Malm U, May PR, Dencker SJ (1981) Evaluation of the quality of life of the schizophrenic outpatient: a checklist. Touro Schizophr 7:477-487.
Deutschebaur L, Lambert M, Walter M, Naber D, Huber CG (2014) Tratamento farmacológico a longo prazo das doenças esquizofrénicas. O Neurologista 85: 363-377.
Karow A WL, Schöttle D, et al.: A avaliação da qualidade de vida na prática clínica em doentes com esquizofrenia. Dialogues Clin Neurosci 16 (2014).
Németh G, Laszlovszky I, Czobor P, Szalai E, et al: Cariprazina versus monoterapia com risperidona para tratamento de sintomas negativos predominantes em doentes com esquizofrenia: um ensaio aleatório, duplo-cego e controlado (2017). Lancet (Londres, Inglaterra) 389: 1103-1113.
Kemmler G, Hummer M, Widschwendter C, Fleischhacker WW: Dropout rates in placebo-controlled and active-control clinical trials of antipsychotic drugs: a meta-analysis (2005). Arco Gen Psiquiatria 62: 1305-1312.
DiBonaventura M, Gabriel S, Dupclay L, et al: A patient perspective of the impact of medication side effects on adherence: results of a cross-sectional national-sectional survey of patients with schizophrenia (2012). BMC Psiquiatria 12: 20.
Correll CU, Rubio JM, Inczedy-Farkas G, et al: Efficacy of 42 Pharmacologic Cotreatment Strategies Added to Antipsychotic Monotherapy in Schizophrenia: Systematic Overview and Quality Appraisal of the Metaanalytic Evidence (2017). JAMA Psiquiatria 74: 675-684.
Winkelbeiner S, Leucht S, Kane JM, Homan P: Avaliação das Diferenças na Resposta ao Tratamento Individual nas Doenças do Espectro da Esquizofrenia: Uma Meta-análise (2019). JAMA Psiquiatria 76: 1063-1073.
Harrow M, Jobe TH, Faull RN: Todos os doentes esquizofrénicos precisam de tratamento antipsicótico continuamente ao longo da sua vida? Um estudo longitudinal com a duração de 20 anos (2012). Psychol Med 42: 2145-2155.
Moncrieff J: A retirada antipsicótica provoca psicose? Revisão da literatura sobre psicose de início rápido (psicose de supersensibilidade) e recaída relacionada com a retirada (2006). Escândalo Acta Psiquiatra 114: 3-13.
Jablensky A, Sartorius N: O que é que os estudos da OMS encontraram realmente (2008)? Touro Schizophr 34: 253-255.
Harrow M, Jobe TH: O tratamento a longo prazo da esquizofrenia com medicamentos antipsicóticos facilita a recuperação? Touro Schizophr 39 (2013): 962-965.
Samaha AN, Seeman P, Stewart J, et al: “Breakthrough” dopamina supersensibilidade durante o tratamento antipsicótico em curso leva ao fracasso do tratamento ao longo do tempo. J Neuroci 27 (2007): 2979-2986.
Unger A, Erfurth A, Sachs G: Sintomas negativos na esquizofrenia e o seu diagnóstico diferencial. psychopraxis neuropraxis 21 (2018): 73-78.
Wang P, Si T: Utilização de antipsicóticos no tratamento de perturbações depressivas. Arquivos de psiquiatria de Xangai (2013), 25(3), 134-140.
Meltzer HY, Alphs L, Green AI, et al: Clozapine treatment for suicidality in schizophrenia: International Suicide Prevention Trial (InterSePT) (2003). Arch Gen Psychiatry 60: 82-91.
Huhn M, Nikolakopoulou A, Schneider-Thoma J, et al: Eficácia comparativa e tolerabilidade de 32 antipsicóticos orais para o tratamento agudo de adultos com esquizofrenia multiepisódica: uma revisão sistemática e meta-análise de rede (2019). Lancet (Londres, Inglaterra) 394: 939-951.
Krause M, Zhu Y, Huhn M, Schneider-Thoma J, et al: medicamentos antipsicóticos para doentes com esquizofrenia e sintomas negativos predominantes ou promi-nentes: uma revisão sistemática e meta-análise (2018). Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 268: 625-639.
Benkert O, Hippius H: Compendium of Psychiatric Pharmacotherapy, edição 13, Berlim.