O cancro do esófago é um quadro clínico complexo. O aconselhamento e os cuidados interdisciplinares do paciente são, portanto, aconselháveis. Qual é o significado da radioterapia ou da radiochemoterapia no tratamento multimodal?
Dependendo da localização, estágio e doenças secundárias, existem diferentes conceitos de tratamento para o carcinoma de esófago. Os estudos que definem os padrões terapêuticos até hoje foram conduzidos com tecnologia ultrapassada da perspectiva actual. O que é certo é que tanto a radioterapia como a cirurgia fizeram enormes progressos técnicos nos últimos anos, de modo que ambas as formas de tratamento podem agora ser utilizadas mais suavemente e com menos complicações. Independentemente do tipo de tratamento local, a metástase distante continua a ser o factor limitante para a sobrevivência. Especialmente em doentes idosos ou mórbidos, bem como em situações de doença localmente avançadas, nem sempre é fácil determinar o conceito de terapia ideal. Neste artigo gostaríamos de resumir a importância da radioterapia ou da radiochemoterapia no tratamento multimodal do carcinoma de esófago.
Radiochemoterapia neoadjuvante
A radiochemoterapia tem sido estabelecida para o tratamento do carcinoma de esófago desde os anos 90 [1]. Não foi até 2012 que se obtiveram resultados aleatórios do ensaio CROSS [2], que demonstrou a clara vantagem da radiochemoterapia combinada sobre a cirurgia no cancro do esófago localmente avançado. O ensaio CROSS comparou aleatoriamente a radiochemoterapia com 41,4 Gy em 23 fracções, carboplatina paralela AUC2 e paclitaxel 50 mg/sqm semanalmente, seguido de cirurgia versus cirurgia isolada, em pacientes nas fases T1 N1 ou T2-3 N0/N1. Os tumores localmente avançados (T3-4) estavam presentes em 78% dos doentes.
O aumento significativo das ressecções R0 e remissões patológicas completas, a redução do número de gânglios linfáticos positivos na peça cirúrgica, bem como uma sobrevida mediana melhorada clinicamente relevante e uma sobrevida de 5 anos (47% vs. 34%, p=0,003) fizeram deste conceito o novo padrão terapêutico. Antes do estudo CROSS, havia uma crença generalizada entre os clínicos de que os adenocarcinomas não eram tão sensíveis à radiação. É de notar que 75% dos pacientes deste estudo tinham adenocarcinomas. O regime CROSS ainda não foi comparado com a radiochemoterapia definitiva utilizando técnicas de radiação modernas. Por conseguinte, resta esclarecer até que ponto a radiochemoterapia definitiva poderia ser uma alternativa equivalente à terapia trimodal.
Radiochemoterapia definitiva
O padrão de tratamento do cancro do esófago inoperável é a radiochemoterapia combinada definitiva. Isto inclui principalmente carcinomas inoperáveis do esófago torácico e carcinomas inoperáveis da junção gastro-esofágica (GEJ) tipo Siewert I e II. Em regra, os carcinomas do esófago cervical não são operados, mas tratados com radiochemoterapia definitiva para efeitos de preservação laríngea, análoga ao carcinoma hipofaríngeo avançado, com doses de radiação de 66-70 Gy. O carcinoma GEJ tipo Siewert III é um domínio da cirurgia e terapia do sistema e não é irradiado de forma curativa. Os diferentes volumes alvo, dependendo da localização do tumor primário e do objectivo terapêutico, são mostrados na figura 1.
No ensaio RTOG 8501, os doentes com cancro de esófago incontrolável foram aleatorizados para 64 Gy sozinhos ou 50 Gy em combinação com 1000 mg/m2 FU e 75 mg/m2 cisplatina × 4 (semanas 1, 4, 8 e 11) [3]. A sobrevida de 5 anos foi de 0% após radioterapia só contra 27% após tratamento combinado (p<0,0001). A radiochemoterapia tornou-se desde então a alternativa de tratamento curativo à cirurgia e a radioterapia é considerada apenas tratamento paliativo. No entanto, a taxa de recorrência locorregional neste estudo ainda era de 45% no prazo de dois anos, mesmo após tratamento combinado. Para melhorar ainda mais o resultado da radiochemoterapia, foi realizado um estudo de dose-escalação (RTOG94-05) comparando 50,4 Gy com 64,80 Gy, ambos em combinação com quimioterapia 5FU/cisplatina [4]. A sobrevivência média era significativamente mais curta no braço de alta dose, mas com uma elevada taxa de toxicidade G5. A maioria das mortes relacionadas com a terapia ocorreram antes de ter sido atingido o limiar de 50,4 Gy, tornando os resultados do estudo difíceis de interpretar. Pensa-se que a razão da elevada toxicidade seja a utilização de técnicas de irradiação 2D e 3D desactualizadas e o associado maior stress cardíaco e pulmonar. Com o IMRT moderno, o coração e os pulmões podem ser poupados de forma relevante hoje em dia e doses de radiação até 60 Gy ou superior podem ser aplicadas com toxicidade moderada [5].
No que diz respeito à comparação entre cirurgia e radiochemoterapia apenas, deve dizer-se que até à data não existem provas de ensaios aleatórios para a vantagem do tratamento trimodal sobre a radiochemoterapia apenas. Pöttgen et al. Numa meta-análise de seis estudos randomizados em 2012, demonstraram que a cirurgia após radiochemoterapia melhora o controlo local, mas não tem qualquer efeito na sobrevivência global. Tendo em conta estes dados, os pacientes com comorbilidades relevantes ou um risco individualmente aumentado de cirurgia devem ser criticamente questionados em cada caso sobre até que ponto a cirurgia deve ser realizada e se a radiochemoterapia definitiva não seria o meio adequado de escolha nestes casos [6].
Conceitos de radioterapia paliativa
Não é raro que doentes polimórficos ou idosos sejam diagnosticados com carcinoma de esófago. Estes pacientes não são frequentemente passíveis de combinação ou mesmo de terapia trimodal, uma vez que esta seria demasiado tóxica. Devido aos problemas locais frequentemente já existentes e às possíveis complicações ameaçadoras com uma maior progressão do tumor primário (por exemplo, fistulização, estenose, regurgitação com aspiração), o controlo local é frequentemente vantajoso para a paliação e melhoria da qualidade de vida. Além disso, para muitos pacientes a manutenção da nutrição peroral é essencial para uma boa qualidade de vida e assim evitar a alimentação permanente por sonda – especialmente tendo como pano de fundo a limitada duração de vida.
Quase não existem estudos prospectivos sobre este tópico e poucas descrições retrospectivas de coorte. Num ensaio aleatório de 111 pacientes, apenas a radioterapia de curta duração (35 Gy em 15 fracções ou 30 Gy em 10 fracções) mostrou produzir apenas uma melhoria ligeiramente menor na disfagia (35% vs. 45% p=0,13) com uma toxicidade significativamente menor (16% vs. 36% p=0,0017) do que a radiochemoterapia paliativa [7].
Globalmente, um efeito paliativo pode ser alcançado num tempo de terapia controlável com uma chamada hipofracção “suave”. Isto deve ser considerado no conceito de terapia paliativa multimodal, tendo em conta o prognóstico global.
Questões científicas clínicas actuais
O ensaio PRODIGE-32-ESOSTRATE1-FFCD1401 (Fig. 2) está actualmente a comparar a cirurgia subsequente com a monitorização próxima e a cirurgia apenas para recidivas locais em pacientes que tenham remissão clínica completa após pré-tratamento com quimioradioterapia. Neste estudo intergrupal fase II/III, um total de 593 pacientes serão inscritos e, no caso de uma resposta completa, cerca de 260 pacientes serão aleatorizados. O estudo PI é de Laurent Bedenne da CHU Dijon.
A combinação de radiochemoterapia e imunoterapia é também de interesse científico no carcinoma do esófago. Num ensaio da fase II recentemente publicado, 45% dos 90 pacientes com cancro de esófago recorrente tinham tumores PDL1 positivos em imuno-histoquímica. A resposta destes pacientes à monoterapia com o inibidor anti-PDL1 pembrolizumab foi de 30%. Usando análises genéticas, foi calculada uma pontuação IFNy, em que uma pontuação mais alta correlacionada com uma maior sobrevivência sem progressão. Quase metade dos doentes com uma boa resposta ao pembrolizumab tinham recebido anteriormente radioterapia. É possível que a radioterapia tenha também um efeito imunomodulador no carcinoma de esófago, semelhante ao carcinoma brônquico [8].
O EORTC abrirá em breve o ensaio CRUCIAL fase II aleatorizado (EORTC-1714-ROG-GITCG, NCT03437200). Os doentes com carcinomas de esófago inoperáveis são tratados com radiochemoterapia definitiva em combinação com o anticorpo anti-PD1 nivolumab com ou sem o anticorpo anti-CTLA-4 ipilimumab. O PI do estudo é Eric Deutsch do Departamento de Rádio-Oncologia do Institut Villejuif em Paris. Todos os pacientes recebem 50 Gy em 2 Gy doses únicas em combinação com seis ciclos de FOLFOX. Os anticorpos são administrados durante a radiochemoterapia e durante um ano depois. O ponto final primário do estudo é PFS aos doze meses, de acordo com RECIST 1.1. Um total de 130 pacientes deve ser incluído.
Dois outros ensaios combinam a radiochemoterapia com nivolumab ± ipilimumab ou com durvalumab no pré-operatório (NCT03044613, NCT02962063). Para além dos pontos finais clínicos, a expressão de marcadores imunitários também será investigada nos tumores ressecados.
Outro ensaio randomizado da fase II norte-americana está actualmente a comparar a radiochemoterapia à base de protões contra fotões em 54 Gy/1.8 Gy (NCT0151258). Os pontos finais primários são PFS e toxicidade radiogénica.
Mensagens Take-Home
- O aconselhamento e cuidados interdisciplinares do paciente, incluindo a consideração das preferências e comorbilidades individuais do paciente, são essenciais neste quadro clínico complexo.
- Para pacientes com tumores avançados operáveis, a terapia trimodal que consiste em radiochemoterapia neoadjuvante seguida de cirurgia é a terapia de escolha.
- Em pacientes comorbidos com risco aumentado de cirurgia ou pacientes com tumores inoperáveis, a radiochemoterapia combinada definitiva é uma opção terapêutica curativa.
- No cenário paliativo, a radioterapia paliativa de curto prazo pode ser uma opção valiosa no controlo dos sintomas.
- Os ensaios clínicos actuais estão a investigar a omissão de cirurgia após radiochemoterapia no caso de uma resposta clinicamente completa, bem como a combinação de radiochemoterapia e imunoterapia no neoadjuvante, bem como o cenário definitivo.
Literatura:
- Herskovic A, et al: Quimioterapia e radioterapia combinadas em comparação com a radioterapia apenas em doentes com cancro do esófago. N Engl J Med 1992 Jun 11; 326(24): 1593-1598.
- van Hagen P, et al: Quimioradioterapia pré-operatória para o cancro esofágico ou juncional. N Engl J Med 2012 31 de Maio; 366(22): 2074-2084.
- al-Sarraf M, et al.: Relatório de progresso de quimioradioterapia combinada versus radioterapia apenas em pacientes com cancro do esófago: um estudo intergrupal. J Clin Oncol 1997; 15(1): 277-284.
- Minsky BD, et al: INT 0123 (Radiation Therapy Oncology Group 94-05) fase III de ensaio de terapia de modalidade combinada para o cancro do esófago: radioterapia de alta dose versus radioterapia de dose padrão. J Clin Oncol 2002; 20(5): 1167-1174.
- Roeder F, et al: Radioterapia modulada de intensidade (IMRT) com quimioterapia simultânea como tratamento definitivo do cancro esofágico localmente avançado. Radiat Oncol 2014; 9: 191.
- Pöttgen C, Stuschke M: Radioterapia versus cirurgia no âmbito de protocolos de multimodalidade para o cancro do esófago – uma meta-análise dos ensaios aleatórios. Cancer Treat Rev 2012 Oct; 38(6): 599-604.
- Penniment MG, et al: Quimioradioterapia paliativa versus radioterapia apenas para a disfagia em cancro de esófago avançado: um ensaio multicêntrico randomizado e controlado (TROG 03.01). Lancet Gastroenterol Hepatol 2018 Fev; 3(2): 114-124.
- Doi T, et al: Segurança e Actividade Antitumoral do Pembrolizumab Anticorpo Anti-Programado de Morte-1 em Pacientes com Carcinoma Esofágico Avançado. J Clin Oncol 2018; 36(1): 61-67.
InFo ONcOLOGy & HaEMATOLOGy 2018; 6(3): 18-21.
