Indicações off-label

Esta revisão não exaustiva abrange as principais dermatoses, para as quais existe uma literatura relativamente extensa sobre o efeito dos medicamentos anti-TNF. Os tratamentos biológicos parecem ser uma alternativa interessante na gestão de muitas doenças dermatológicas inflamatórias que são refractárias aos tratamentos habituais. De facto, os resultados dos estudos actualmente disponíveis são encorajadores, mas na sua maioria incluem um número limitado de pacientes. Além disso, para algumas doenças, só temos casos descritos; é portanto possível que haja um enviesamento, publicando apenas casos com uma resposta favorável. São portanto necessários estudos aleatórios em dupla ocultação. Curiosamente, o ustekinumab também tem sido utilizado com sucesso em alguns casos. Nos próximos anos, a chegada de novas moléculas, tais como o anti-IL-17, deverá aumentar ainda mais as nossas possibilidades terapêuticas.

Nos últimos anos, os avanços na investigação imunológica levaram ao desenvolvimento de alternativas terapêuticas que visam mais especificamente as fases-chave da patogénese de certas doenças inflamatórias. Em dermatologia, assistimos ao aparecimento de novos tratamentos para a psoríase que visam a sinalização das citocinas envolvidas na génese da doença. Actualmente, existem vários factores de necrose tumoral (TNF)-α inibidores aprovados na Suíça para a psoríase: Etanercept, Infliximab e Adalimumab. Mais recentemente, um anticorpo monoclonal contra a subunidade p40 de interleucina (IL)-12 e IL-23, Ustekinumab, também foi disponibilizado.

Há muitas condições para as quais estes tratamentos biológicos são eficazes, embora ainda não estejam aprovados para utilização nestas indicações. De facto, existe um conjunto crescente de literatura que apoia a sua utilização em muitas doenças, incluindo as dermatológicas.

Doenças granulomatosas

TNF-α segregado por macrófagos desempenha um papel central na formação do granuloma. Foi demonstrado que o uso de medicamentos anti-TNF pode induzir a reactivação da tuberculose latente. Além disso, a sua eficácia tem sido demonstrada noutras doenças granulomatosas, tais como a doença de Crohn. Por conseguinte, foi sugerido que os antagonistas de TNF podem ser úteis no tratamento de certas doenças granulomatosas cutâneas que são refractárias às terapias convencionais.

A sarcoidose é uma doença inflamatória, caracterizada pela formação de granulomas não casuísticos, que pode afectar muitos órgãos, mais frequentemente os pulmões e a pele. Há vários relatórios de sarcoidose sistémica com envolvimento cutâneo tratado com Infliximab [1–4]. Além disso, dois estudos randomizados controlados por placebo demonstraram a eficácia do Infliximab no tratamento do envolvimento extra-pulmonar na sarcoidose, incluindo o envolvimento cutâneo [5,6]. Numa análise de 54 pacientes com lúpus pernio, foi observada uma resolução quase completa das lesões em 77% dos pacientes tratados com Infliximab, em comparação com 19% dos pacientes tratados com esteróides sistémicos [7]. Há também casos de sarcoidose tratada com sucesso com Adalimumab [8–10].

Um estudo recente randomizado duplo-cego, controlado por placebo, de 16 pacientes mostrou uma diminuição significativa do tamanho da lesão em pacientes com sarcoidose cutânea tratados com Adalimumab (dose inicial 80 mg, depois 40 mg/semana) [11]. Se houver uma resposta inadequada à dose habitual da psoríase, um aumento na dose pode alcançar um resultado favorável em doentes com sarcoidose cutânea crónica refratária [12].

O Etanercept parece ser menos eficaz nesta indicação. De facto, existe apenas um caso relatado [13]. Esta diferença pode ser explicada pelo facto de, ao contrário do Etanercept, Adalimumab e Infliximab induzirem apoptose de células que têm a forma vinculada de TNF-α na sua superfície, resultando na destruição de granulomas [12].
Há muito poucos dados sobre a prescrição de Ustekinumab em sarcoidose. Foi demonstrado que há um aumento da produção de IL-12 em granulomas sarcóides. A IL-12 desempenha um papel importante na diferenciação das células T nesta doença. Contudo, num estudo recente randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, envolvendo 173 doentes, os doentes com sarcoidose pulmonar e/ou cutânea não responderam ao Ustekinumab 180 mg e 90 mg nas semanas 8, 16 e 24 [14].

Outras doenças granulomatosas cutâneas mais raras têm também mostrado uma evolução favorável com tratamentos biológicos. Este é particularmente o caso da necrobiose lipoidica. Embora não existam actualmente estudos, foram descritos vários casos que responderam ao tratamento com Adalimumab, Etanercept ou Infliximab [15–19]. A fim de aumentar a biodisponibilidade local e reduzir o risco de efeitos secundários sistémicos, alguns doentes foram tratados com injecções intra-lesionais de Etanercept ou Infliximab, com uma resposta parcial em todos os doentes [20,21].

O granuloma anular é uma dermatose granulomatosa comum que é geralmente assintomática e regride espontaneamente após um a dois anos. Existem, contudo, casos disseminados que podem ser incapacitantes e recalcitrantes, e para os quais o tratamento anti-TNF pode ser uma alternativa interessante. Até à data não houve estudos randomizados, mas também foram descritos alguns casos de granuloma anular em regressão sobre anti-TNF [22–24].

Hidradenite suppurativa, dissecação da celulite do couro cabeludo

Hidradenite suppurativa ou doença de Verneuil é uma doença incapacitante caracterizada pela presença de lesões dolorosas e abcessivas que levam a cicatrizes em áreas ricas em glândulas apócrinas, justificando o uso de tratamentos sistémicos. Alguns estudos que avaliam a eficácia dos medicamentos anti-TNF na doença de Crohn mostraram uma melhoria concomitante nesta dermatose.

Resultados promissores com anti-TNF têm sido descritos nos últimos anos. Numerosos casos e séries de casos foram publicados com um resultado favorável com os três agentes anti-TNF. No entanto, a taxa de resposta parece ser mais elevada com Infliximab em comparação com Adalimumab e Etanercept (82, 76 e 68% respectivamente) [25]. Um estudo duplo-cego, controlado por placebo, mostrou que o Infliximab resultou em melhorias na dor, gravidade da doença e qualidade de vida, bem como numa diminuição dos marcadores inflamatórios nestes doentes [26]. Um segundo estudo prospectivo aberto, incluindo dez pacientes, também mostrou uma diminuição significativa do número de surtos e de sítios afectados [27]. O Adalimumab também demonstrou ser eficaz, melhorando a qualidade de vida e reduzindo o número de lesões e locais afectados após um mês de tratamento em seis doentes [28]. Um estudo prospectivo com rótulo aberto mostrou que o tratamento semanal com Adalimumab resultou numa melhoria significativa das lesões em 15 doentes [29]. Contudo, os resultados para Etanercept são menos encorajadores, uma vez que um estudo randomizado controlado por placebo duplo-cego não mostrou melhorias significativas em 20 doentes tratados durante 12 semanas (50 mg 2×/semana) em comparação com o grupo placebo [30].

Dada a resposta aos medicamentos anti-TNF, é possível que Ustekinumab seja também eficaz, uma vez que reduz a expressão de citocinas do tipo Th1, tais como TNF-α. Dos seis casos descritos na literatura, cinco tiveram uma resposta parcial ou completa ao tratamento, enquanto um não respondeu [31–34]. Finalmente, a utilização de inibidores de interleucina-1 como o Anakinra também pode ser interessante, como relatado numa série de seis pacientes [35].

A celulite dissecante pode ser uma doença isolada ou associada à doença de Verneuil e à acne conglobata como parte da tríade da síndrome de oclusão folicular. Caracteriza-se pela presença de pústulas foliculares estéreis, levando também à formação de abcessos e cicatrizes. O tratamento é muitas vezes decepcionante. Tendo em conta os resultados positivos dos agentes anti-TNF na hidradenite supurativa, alguns doentes com celulite dissecante grave foram tratados com Infliximab ou Adalimumab, com bom efeito [36–38].

Pityriasis rubra pilaris (PRP)

É uma doença rara, caracterizada pela presença de pápulas foliculares hiperqueratósicas, progredindo para placas eritematosas alaranjadas com espaços reservados à pele saudável. Embora a patogénese do PRP não seja conhecida, partilha algumas características clínicas e histológicas com a psoríase.

Uma revisão recente da literatura sobre o tratamento do PRP Tipo I com medicamentos anti-TNF, incluindo 15 casos, encontrou uma resposta completa em doze pacientes (80%), uma resposta parcial em dois casos e nenhuma resposta em um paciente [39]. Os três anti-TNF têm sido utilizados com sucesso, embora o Infliximab seja a molécula mais comummente utilizada. Estes tratamentos foram prescritos como monoterapia em 40% dos casos, e em combinação com metotrexato ou acitretino em 60% dos casos. Foram também observadas respostas rápidas com Ustekinumab [40–42]. Estas observações sugerem que as terapias biológicas podem ser úteis no tratamento do PRP refractário às terapias convencionais. No entanto, é de notar que em 80% dos casos, o PRP regride espontaneamente no prazo de três anos após o diagnóstico. São portanto necessários estudos aleatórios prospectivos para estabelecer claramente a eficácia destes tratamentos.

Doenças Neutrófilas

Pyoderma gangrenosum (PG) é uma dermatose crónica caracterizada por úlceras com margens minadas, mais frequentemente nos membros inferiores. Mais de metade dos casos ocorrem em associação com outra doença, a maioria das vezes doença inflamatória intestinal. Apesar da escassez de estudos controlados que avaliam o tratamento do PG e da falta de um algoritmo normalizado, a prednisona e a ciclosporina são normalmente prescritas para formas graves.

Os primeiros resultados positivos da biologia no PG foram descritos em doentes com a doença de Crohn com PG associado. Em 2001, Tan MH et al. relataram dois pacientes com doença de Crohn e um PG tratado com Infliximab para a sua doença digestiva, com melhoria em ambas as condições [43]. O Infliximab é o anti-TNF mais utilizado nesta indicação, mas também foram descritos resultados positivos com Adalimumab e Etanercept [44–45]. Existe apenas um estudo randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, incluindo 30 pacientes, que avaliou a eficácia do Infliximab no PG. Duas semanas após uma primeira injecção de Infliximab 5 mg/kg, os pacientes do grupo de tratamento tiveram uma taxa de resposta estatisticamente significativa maior do que no grupo de placebo. Após uma a duas infusões, 69% dos pacientes (20/29) responderam favoravelmente, e 21% estavam em completa remissão. Não houve diferença de acordo com a coexistência de uma doença digestiva associada [46]. De acordo com uma recente revisão da literatura, os medicamentos anti-TNF parecem ser o tratamento mais eficaz, com uma taxa de resposta de 92% [47].

Em caso de falha dos medicamentos anti-TNF, Ustekinumab poderia também ser uma alternativa, uma vez que alguns casos foram tratados com sucesso [48–50]. Num destes pacientes, a expressão da IL-23 mostrou-se aumentada nas lesões PG [50].

A síndrome de Sweet é uma dermatose neutrofílica caracterizada por um início abrupto de febre, neutrofilia e lesões dolorosas mais comuns na cabeça, pescoço e membros superiores. Muitos casos são idiopáticos, mas a condição pode estar associada a neoplasia, doença inflamatória ou gravidez. Em geral, a evolução é rapidamente favorável sob corticosteróides sistémicos, mas existem formas recorrentes. Há também alguns casos de síndrome de Sweet que regrediram com o anti-TNF. Os casos descritos estão todos associados a outra patologia inflamatória, nomeadamente a artrite reumatóide e a doença de Crohn [51–55]. Contudo, é de notar que existe um risco acrescido de desenvolvimento de patologia tumoral com anti-TNF. Estes tratamentos devem, portanto, ser prescritos com precaução nesta indicação, que pode, em alguns casos, estar associada à neoplasia subjacente.

Conclusão

Os tratamentos biológicos são uma alternativa interessante em muitas doenças dermatológicas que são refractárias aos tratamentos convencionais. Em tais situações, é portanto importante encaminhar estes pacientes para um dermatologista para avaliar a indicação para este tipo de tratamento.

LEMBRE-SE

Os tratamentos biológicos parecem ser uma alternativa interessante na gestão de muitas doenças dermatológicas inflamatórias refractárias.
Os resultados dos estudos actualmente disponíveis são encorajadores, mas na sua maioria incluem um número limitado de pacientes. Para algumas condições, temos apenas histórias de casos. São portanto necessários estudos aleatórios em dupla ocultação.
Nos próximos anos, a chegada de novas moléculas, tais como o anti-IL-17, deverá aumentar ainda mais as nossas possibilidades terapêuticas.

Bibliografia: