Indução e consolidação – que agentes, esquemas e alvos?

A terapia do linfoma primário do SNC desenvolveu-se muito nos últimos anos. A esperança de vida dos pacientes aumentou. O metotrexato continua a ser a base de todas as terapias de indução. Na consolidação, a situação é um pouco menos clara.

Linfomas primários do SNC (PZNSL) são variantes extranodais de linfomas não-Hodgkin que surgem de forma limitada no cérebro, medula espinal, leptomeninges ou olhos e nos quais não há envolvimento sistémico. PZNSL são altamente agressivos. Respondem geralmente à quimioterapia e radioterapia, com uma boa hipótese de remissão. No entanto, o risco de recidiva é elevado e o prognóstico é fraco neste caso. A PZNSL pode ocorrer no contexto de imunossupressão (VIH/SIDA, congénita, após transplante de órgãos) ou em doentes imunocompetentes. Este resumo trata destes últimos pacientes.

Epidemiologia e prognóstico

A PZNSL é uma doença rara com uma incidência de 0,4-0,5:100.000 por ano. É responsável por aproximadamente 4% de todos os tumores cerebrais diagnosticados e 4-6% de todos os linfomas extranodais e pode ocorrer em todos os grupos etários. A idade média no momento do diagnóstico é de 65 anos. O modelo MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) pode prever resultados com base no estado e idade de desempenho de Karnofsky (Fig. 1) [1].

Clínica

A clínica pode variar extremamente dependendo do paciente e da localização da infestação no cérebro. Os défices neurológicos focais são observados em até 70% dos pacientes. Até 43% de todos os pacientes apresentam perturbações psiquiátricas ou comportamentais. Sinais de aumento da pressão intracraniana são também comuns. Quando os olhos são afectados (infiltração vítrea), os pacientes queixam-se de visão turva ou visão pouco nítida em 20-25% dos casos.

Diagnóstico e encenação

A ressonância magnética com e sem meio de contraste é o exame de escolha para a suspeita de PZNSL. Tipicamente, são observadas lesões periventriculares solitárias ou multifocais localizadas centralmente, que são hiperintensas nas imagens ponderadas em T2, com absorção homogénea de contraste e restrição de difusão (Fig. 2). Apesar do típico quadro clínico e das imagens de ressonância magnética, o diagnóstico final deve ser confirmado com uma biópsia cerebral. Os esteróides são linfotóxicos e a sua administração antes da biopsia pode levar a um diagnóstico falso-negativo. O envolvimento de leptomeníngeos pode ocorrer em até 20% dos casos e deve ser realizada uma punção lombar, a menos que contra-indicada (pressão intracraniana), para determinar a contagem de células, conteúdo proteico, glicose, citologia, citometria de fluxo e “rearranjo clonal da imunoglobulina”. Um exame aos olhos com uma lâmpada cortada também faz parte da avaliação (também para pacientes sem distúrbios visuais). Se a PZNSL for confirmada histologicamente, a encenação com PET de corpo inteiro deve ser realizada. No entanto, no mínimo, uma tomografia computorizada dos pulmões, pescoço e abdómen, bem como uma sonografia testicular, devem ser solicitadas se não for possível realizar uma PET. Além disso, deve ser feita uma biopsia à medula óssea. Um hemograma incluindo o hemograma diferencial, o soro LDH e o rastreio do VIH também fazem parte da encenação.

PZNSL recém-diagnosticado

O tratamento moderno de um PZNSL depende da idade, de doenças anteriores e do estado geral. Geralmente, a terapia de indução é iniciada para alcançar uma remissão completa. Segue-se uma terapia de consolidação, concebida para eliminar doenças microscópicas residuais e assegurar uma remissão duradoura. Devido à falta de ensaios de fase III comparando os diferentes regimes de tratamento, são utilizadas diferentes terapias de indução e manutenção em todo o mundo. O que todos eles têm em comum, contudo, é a proporção obrigatória de metotrexato (MTX). Outros agentes quimioterápicos, bem como o papel e o calendário da radioterapia, são por vezes discutidos de forma muito controversa. MTX em doses >1,5 ^g/m2 e num curto período de infusão também atravessa a barreira hemato-encefálica intacta (dose alta de MTX; HD-MTX). Como estas doses são muito tóxicas para os outros órgãos, a leucovorina também deve ser administrada. Leukovorin inactiva o MTX ao nível sistémico, mas não consegue atravessar a barreira hemato-encefálica, assegurando assim uma elevada concentração de MTX no SNC. MTX como monoterapia (8 ^g/m2) mostra taxas de resposta global (ORR) de 74% [2]. O benefício da poli-quimioterapia foi demonstrado por Ferreri et al. num ensaio aleatório, onde a adição de citarabina ao MTX resultou numa maior sobrevivência sem progressão (PFS) de 18 vs. três meses e um ORR de 69% vs. 40% em comparação com o braço padrão [3].

É comum integrar o rituximab anticorpo anti-CD20 na poli-quimioterapia MTX, embora esta grande molécula de anticorpos só possa provavelmente atravessar a barreira hemato-encefálica perturbada nas lesões que recebem o contraste e aí exercer o seu efeito de destruição da célula B. Um ensaio randomizado de 227 pacientes (IELSG32) mostrou que o melhor ORR pode ser observado quando os pacientes são tratados com rituximab/thiotepa/HD-MTX/cytarabine (regime MATRiX; ORR 86%). Para comparação, as combinações de rituximab/HD-MTX/cytarabine ou HD-MTX/cytarabine alcançaram um ORR de 73% e 53%, respectivamente [4].

A escolha da terapia de indução varia em função da região e do médico. As terapias típicas consistem em rituximab/HD-MTX/procarbazine/vincristine (R-MVP), rituximab/HD-MTX, temozolomide/HD-MTX, MATRiX (ver acima) e rituximab/HD-MTX/teniposide/carmustine/methylprednisolone (R-MVBP).

Estes regimes de tratamento são geralmente bem tolerados e mesmo os doentes idosos podem ser tratados com eles desde que a função renal seja bem mantida. Hepatite, medula óssea e insuficiência renal são possíveis efeitos secundários. A toxicidade neurológica do MTX é descrita, particularmente como encefalopatias agudas ou subagudas e leucoencefalopatias multifocais que se desenvolvem meses a anos após a administração do MTX.

O papel da radioterapia do cérebro inteiro (WBRT) permanece controverso: um ensaio de fase III mostrou que o WBRT consolidou a PFS prolongada de 12 a 18 meses, mas sem melhorar a sobrevivência (32,4 vs. 37 meses). No entanto, observou-se também um aumento da neurotoxicidade devido à irradiação [5]. No entanto, vários grupos de investigação continuam a trabalhar com regimes terapêuticos que incluem WBRT modificados e, acima de tudo, dose-reduzidos. O WBRT está a ser cada vez mais substituído por regimes de consolidação com quimioterapia devido à neurotoxicidade conhecida e irreversível, na medida em que as funções do órgão e o estado geral do paciente o permitam. Um estudo multicêntrico de 202 pacientes mostrou taxas de sucesso semelhantes para pacientes tratados com etoposide/cytarabine de dose elevada após terapia de indução R-MTX, em comparação com a WBRT [6]. Quimioterapia mieloablativa mais agressiva com transplante autólogo de células estaminais (HCD-ASCT) pode ser realizada em pacientes mais jovens em boa saúde geral. Dois ensaios utilizando R-MVP ou HD-MTX/thiotepa/cytarabine como regimes de indução mostraram taxas de resposta elevadas (>90%) e PFS de >74 meses com HCD-ASCT [7,8].

Vários estudos retrospectivos não mostraram qualquer benefício para a adição de quimioterapia intratecal [9]. Assume-se que as doses de MTX >3 ^g/m2 já atingem concentrações de LCR citotóxicas que tornam supérfluas a administração intratecal e já não justificam o maior gasto de terapia através de punções lombares repetidas e o risco de infecção resultante.

Monitorização após terapia

Uma vez que o risco de recidiva após a terapia de primeira linha é elevado, os pacientes devem ser monitorizados regularmente durante o curso. Para além de um exame clínico e neurológico, a imagem cerebral por ressonância magnética deve ser realizada de três em três meses durante os primeiros dois anos e, posteriormente, de seis em seis meses. Após cinco anos, as inspecções podem ter lugar anualmente.

Pacientes mais velhos

A gestão óptima dos doentes idosos com PZNSL continua a ser controversa. Estes pacientes apresentam problemas específicos, principalmente devido às suas comorbilidades, a uma saúde geral mais deficiente, ao aumento das taxas de complicações e ao facto de responderem tipicamente menos bem às terapias. Um estudo francês comparou dois métodos terapêuticos em doentes com mais de 70 anos de idade. Este estudo mostrou que o HD-MTX/procarbazine/vincristine/cytarabine era tão bem tolerado como uma terapia menos agressiva com HD-MTX e temozolomida. Contudo, ORR (82% vs. 71%) e sobrevivência global (31 vs. 14 meses) foram melhores no primeiro grupo [10].

Terapia de PZNSL recaída ou refratária

Embora as taxas de resposta após a terapia de indução sejam bastante notáveis, 10-15% dos pacientes permanecem refractários à terapia de indução. Além disso, 50% dos pacientes que responderam ao tratamento inicial desenvolvem uma recaída no decurso do tratamento. O tempo médio de recidiva é de 10-18 meses [11]. Em caso de recorrência, o futuro prognóstico é muito pobre. No momento da recorrência, deve ser realizada uma nova encenação clínica com imagens de todo o eixo do SNC, um exame oftalmológico e um PET de corpo inteiro. Note-se que até 10% dos pacientes com PZNSL apresentam uma recaída sistémica.

Até à data, não existe uma terapia padrão para esta situação. A escolha da terapia é baseada na idade do paciente, estado de desempenho, consideração de terapias anteriores e sua resposta, e inclusão de comorbilidades. A reexposição ao MTX pode ser uma opção razoável, especialmente em pacientes que mostraram uma resposta inicial a longo prazo a um regime de indução contendo MTX. Este tratamento produziu ORRs de 85-91% e mediana de sobrevivência de 41-62 meses [12,13]. Estudos prospectivos com outros agentes quimioterápicos, incluindo temozolomida, pemetrexada, topotecan ou rituximab, mostraram taxas de resposta de 31-55% com taxas medianas de PFS de 1,6-5,7 meses. Em pacientes mais jovens em bom estado geral, a HCD-ASCT pode ser uma opção [14]. O WBRT continua a ser uma alternativa em doentes que não podem receber quimioterapia de alta dose ou que se encontram em muito má saúde geral. Estudos retrospectivos com o WBRT mostram taxas de resposta de 74-79% e tempos médios de sobrevivência de 10-16 meses [15]. Contudo, o principal sintoma dos défices cognitivos é frequentemente agravado, pelo que o benefício e o risco da WBRT deve ser pesado com muito cuidado. Em pacientes com danos cerebrais graves, é também aconselhável considerar a hipótese de renunciar à terapia.

Estão também a surgir novas estratégias terapêuticas. O PD-1 ligand (“morte celular programada”; PDL-1) é desregulamentado e sobreexpresso em >50% da PZNSL. As terapias com anticorpos monoclonais contra PD-1 ou PDL-1 como o nivolumab ou o pembrolizumab são, portanto, promissoras. Uma pequena série de quatro pacientes com PZNSL recaída ou refractária mostrou um PFS de 14-17 meses [16]. Os estudos prospectivos estão actualmente em fase de recrutamento. A lenalidomida, um derivado da talidomida, combinado com rituximab mostrou um efeito positivo numa apresentação na Reunião ASCO 2016 por Rubenstein et al. também tinha um ORR promissor de 67%.

O Ibrutinib é um inibidor da tirosina quinase de Bruton, uma parte chave da via de sinalização do receptor de células B que frequentemente tem mutações em PZNSL. O Ibrutinibe atravessa a barreira hemato-encefálica e pode ser medido no líquido cefalorraquidiano em doses terapêuticas. Numa pequena série de PZNSL recaídas, o ibrutinibe mostrou um ORR de 77% com uma taxa de PFS de 7,4 meses [17]. Um ensaio de fase I combinou a terapia inicial de ibrutinibe com uma consolidação que consiste em temozolomida, etoposida, doxorubicina lipossómica, dexametasona e rituximab. Os pacientes deste estudo mostraram um ORR de 94% após o ibrutinibe, e 86% dos pacientes alcançaram subsequentemente uma remissão completa [18]. Contudo, o ibrutinibe comporta um risco elevado de aspergilose pulmonar e cerebral.

Literatura:

1. Abrey LE, et al: Linfoma primário do sistema nervoso central: o modelo de prognóstico do Memorial Sloan-Kettering Cancer Center. J Clin Oncol 2006; 24(36): 5711-5715.
2. Batchelor T, et al: Treatment of primary CNS lymphoma with methotrexate and deferred radiotherapy: a report of NABTT 96-07. J Clin Oncol 2003; 21(6): 1044-1049.
3. Ferreri AJ, et al: citarabina de dose elevada mais metotrexato de dose elevada versus metotrexato de dose elevada apenas em doentes com linfoma primário do SNC: um ensaio aleatório de fase 2. Lancet 2009; 374(9700): 1512-1520.
4. Ferreri AJ, et al: Quimioimunoterapia com metotrexato, citarabina, tiotepa, e rituximab (regime MATRix) em doentes com linfoma primário do SNC: resultados da primeira randomização do ensaio do Grupo Internacional de Estudo do Linfoma Extranodal-32 (IELSG32) fase 2. Lancet Haematol 2016; 3(5): e217-227.
5. Korfel A, et al: Estudo aleatório da fase III da radioterapia do cérebro inteiro para linfoma primário do SNC. Neurologia 2015; 84(12): 1242-1248.
6. Rubenstein JL, et al: Quimioterapia intensiva e imunoterapia em doentes com linfoma primário do SNC recém-diagnosticado: CALGB 50202 (Alliance 50202). J Clin Oncol 2013; 31(25): 3061-3068
7. Omuro A, et al: R-MPV seguido de quimioterapia de alta dose com TBC e transplante de células estaminais autólogas para linfoma primário do SNC recentemente diagnosticado. Sangue 2015; 125(9): 1403-1410.
8. Illerhaus G, et al: quimioterapia de alta dose com transplante autólogo de células estaminais hemopoiéticas para linfoma primário do SNC recentemente diagnosticado: um ensaio prospectivo, de um só braço, fase 2. Lancet Haematol 2016; 3(8): e388-397.
9. Sierra Del Rio M, et al: Quimioterapia profiláctica intratecal no linfoma primário do SNC. J Neurooncol 2012; 106(1): 143-146.
10. Omuro A, et al: Metotrexato e temozolomida versus metotrexato, procarbazina, vincristina, e citarabina para linfoma primário do SNC numa população idosa: um ensaio intergrupal ANOCEF-GOELAMS fase 2 aleatorizado. Lancet Haematol 2015; 2(6): e251-259.
11. Jahnke K, et al: Relapse of primary central nervous system linfoma: clinical features, outcome and prognostic factors. J Neurooncol 2006; 80(2): 159-165.
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