Inibição da PDE4 no tratamento de doenças inflamatórias

O apremilast inibidor de PDE-4 foi discutido no Congresso da ACR deste ano em San Diego como uma opção possível no tratamento da artrite psoriásica. Resultados promissores mostram uma boa eficácia tanto para os pacientes que foram pré-tratados com DMARD como para aqueles que tomaram o medicamento na primeira linha. O perfil de segurança é aceitável. Além disso, a inibição da PDE-4 também demonstrou melhorar a ulceração oral na doença de Behçet.

Maurizio Cutolo, MD, Génova, falou sobre PALACE 2 [1]: um ensaio controlado e aleatório da fase III que investiga a utilização do inibidor de fosfodiesterase 4 (PDE-4) apremilast (APR) em doentes com artrite psoriásica (PsA).

“PsA é uma doença crónica debilitante que requer uma gestão a longo prazo”, diz o Dr. Cutolo. “Os dados de 1 ano do estudo PALACE mostram que as taxas de resposta precoce ao apremilast com terapia contínua persistem ao longo do tempo. Com base nos dados actuais de eficácia e segurança dos ensaios da fase III, existe um grande potencial para este agente no tratamento a longo prazo da PsA. O Apremilast parece ser uma nova opção de tratamento atraente”.

PALACE 2

PALACE 2 comparou a eficácia e segurança da RPA vs. placebo em doentes com PsA activa, apesar do uso prévio de DMARD e/ou biológicos. Havia três grupos de estudo: Placebo, APR 20 mg, APR 30 mg.

Os pacientes que tiveram uma redução de menos de 20% na contagem de articulações inchadas (SJCs) e nas contagens de articulações tenras (TJCs) na semana 16, em comparação com a linha de base, qualificaram-se para a saída antecipada da primeira fase de aleatorização. Os de placebo foram reintroduzidos nos grupos APR 20 mg e APR 30 mg, e os de APR permaneceram na dose original de APR. Na semana 24, todos os pacientes com placebo foram aleatorizados para os dois grupos de APR até à semana 52. Os pacientes que estavam a utilizar DMARD concomitantes (MTX, sulfasalazina, leflunomida ou uma combinação) foram autorizados a continuar a tomá-los em doses estáveis.

Resultados: 484 pacientes foram aleatorizados para receber ≥1 dose de medicamento em estudo (placebo: 159; APR 20 mg: 163; APR 30 mg: 162). Uma proporção significativamente maior de pacientes com RPA 20 mg (38,4%; p=0,0002) e RPA 30 mg (34,4%; p=0,0024) alcançou um ACR20 na semana 16 (parâmetro primário) versus placebo (19,5%). Os participantes que receberam APR desde o início e a levaram durante 52 semanas alcançaram mais melhorias ou resultados consistentemente bons nas áreas seguintes:

ACR20: 52,9% (APR 20 mg) e 52,6% (APR 30 mg)
“Health assessment questionnaire disability index (HAQ-DI)”: Variação média desde a linha de base (SD) de -0,192 (0,573) para APR 20 mg e -0,330 (0,509) para APR 30 mg.
“Physical Functioning domain score” SF-36: alteração média desde a linha de base (SD) de 5,05 (7,96) para APR 20 mg e 6,35 (8,67) para APR 30 mg.
Em pacientes com uma área de superfície corporal (BSA) ≥3% na linha de base: Uma realização de “Psoriasis Area and Severity Index-“(PASI-)75/PASI-50 de 27,1/49%/49,2% para APR 20 mg e 39%/58,9% para APR 30 mg.

Os pacientes aleatorizados para o grupo APR apenas nas semanas 16 e 24 mostraram resultados comparáveis.
“Os pacientes toleraram bem a RPA. Nos doentes que tomaram o medicamento durante 52 semanas, o ≥5% experimentou efeitos secundários leves a moderados, tais como diarreia, náuseas, infecção respiratória superior, dores de cabeça e nasofaringite.
Os efeitos secundários graves ocorreram em 4,7% (APR 20 mg) e 5,1% (APR 30 mg) dos casos. Assim, em resumo, a RPA tem uma boa eficácia a longo prazo no tratamento de PsA com um perfil de segurança aceitável”, concluiu a sua apresentação o Dr. Cutolo.

Efeito também na entesite e na dactilite

Os dados agrupados dos três ensaios PALACE controlados aleatoriamente também mostraram melhorias em enthesitis e dactylitis. Dafna Gladman, MD, Universidade de Toronto, apresentou os resultados [2]: “A APR proporcionou um bom controlo de diversas manifestações de PsA, incluindo a entesite e a dactilite, nas três provas da fase III”.

Os pacientes que tinham formas preexistentes destes dois sintomas concomitantes mostraram

na semana 24, uma alteração média significativa desde a linha de base em Maastricht Ankylosing Spondylitis Enthesitis Score (MASES) com 2× APR 30 mg/d em comparação com placebo (-1,4 vs. -0,8, p=0,0159)
na semana 24, uma alteração média significativa desde a linha de base na contagem de dactilites com APR 30 mg versus placebo (-1,8 versus -1,2, p=0,0121).

Para os doentes que tomaram RPA durante 52 semanas, a variação mediana desde a linha de base foi de -66,7% para MASES e tanto quanto -100% para a contagem de dactilites.

PALACE 4

Finalmente, o estudo PALACE-4 [3] confirmou que a APR também funciona em doentes tratados com DMARD, segundo Alvin Wells, MD, Franklin. Este grande ensaio randomizado controlado estudou apenas participantes que nunca tinham tomado DMARD sistémicos ou biológicos. 527 pacientes foram aleatorizados.
Foi demonstrado que este grupo específico de pacientes também beneficiou da monoterapia de RAP. Além disso, foram observadas melhorias nos sintomas de PsA, bem como nas suas manifestações, por exemplo no HAQ-DI, PASI-75/50 bem como nos SJC e TJC, enthesitis e dactylitis.

Na semana 16, um número significativamente maior de pacientes em monoterapia de RAP alcançou um ACR20 (parâmetro primário) versus placebo, 29,2% em RAP 20 mg (p=0,0076) e 32,3% em RAP 30 mg (p=0,0011) versus 16,9% (placebo).

Para aqueles que demoraram as 52 semanas completas de RPA, a taxa de resposta ACR20 nesta última semana foi de 53,4% (RPA 20 mg) e 58,7% (RPA 30 mg). Os efeitos secundários estavam de acordo com as conclusões dos outros estudos.

“Estes são resultados encorajadores. Eles mostram um benefício potencial do composto já na primeira linha como monoterapia”, explicou Wells.

Doença de Behçet

Também no congresso da ACR, e já em Junho na EULAR em Madrid, foram apresentados os dados de um estudo randomizado e controlado da fase II [4], que investigou o inibidor PDE4 em doentes com a doença de Behçet.

Trata-se de uma doença inflamatória crónica rara caracterizada por ulceração oral e genital periódica, lesões cutâneas e oculares (que podem levar à cegueira) e inflamação das articulações. A infecção pode também afectar o cérebro e o tracto gastrointestinal. O estudo investigou o efeito da RPA em 111 pacientes com doença de Behçet e úlcera oral activa.

Resultados: Um número significativamente maior de doentes em RPA alcançou uma resposta completa (sem úlcera oral activa) na semana 12 em comparação com placebo (71% vs. 29%, p<0,0001). Entre aqueles com uma úlcera genital na linha de base (n=16), 100% tiveram uma resposta completa na semana 12 na RPA e 50% no placebo (p=0,036).

“Como até à data existem apenas alguns tratamentos disponíveis para esta doença órfã e mais são urgentemente necessários, estes resultados dão esperança de uma nova terapia com uma resposta rápida e boa. A APR é portanto um actor potencialmente importante na gestão da doença de Behçet com úlcera oral”, resumiu o Prof. Gulen Hatemi, MD, Istambul [4].

Fonte: Reunião Anual da ACR/ARHP, 25-26 de Outubro de 2013, San Diego

Literatura: