A terapia com anticorpos anti-PD-1, anti-PDL-1 e anti-CTLA-4 também pode alcançar remissões a longo prazo em doentes com doenças tumorais anteriormente incuráveis. Se um doente com carcinoma responde ao tratamento com inibidores de pontos de controlo pode ser avaliado por certos factores preditivos. Uma vez que a imunoterapia envolve uma forte activação do sistema imunitário, podem ocorrer efeitos secundários auto-imunes. A fim de proporcionar o melhor cuidado possível aos doentes com carcinoma, é necessária uma cooperação interdisciplinar entre oncologistas e médicos de clínica geral.
A aprovação no mercado dos chamados inibidores de pontos de controlo é um dos desenvolvimentos mais inovadores em imuno-oncologia durante os últimos anos. Os inibidores do ponto de controlo activam as células T na luta contra as células tumorais. Estão agora disponíveis vários anticorpos monoclonais que visam os pontos de controlo imunitário PD-1 (morte programada-1), PDL-1 (ligando PD 1) e CTLA-4 (antigénio T-lymphocyte citotóxico-4) [1]. Estas opções de tratamento são consideradas o novo padrão para cada vez mais entidades tumorais, quer sozinhas quer em combinação com quimioterapia, explica Raphaël Delaloye, MD, Centro de Tumores, Hospital Universitário de Basileia [2]. A inibição do ponto de controlo é uma das estratégias mais frequentemente utilizadas no campo da imunoterapia. A sua eficácia baseia-se na activação da defesa tumoral através da interrupção das interacções inibitórias entre as células que apresentam antigénios e os linfócitos T nos chamados pontos de controlo. “Os inibidores do ponto de controlo imunitário podem restabelecer um equilíbrio entre a célula tumoral e a resposta imunitária”, o orador elabora [2]. Com Ipilumumab (Yervoy®), o primeiro anticorpo anti-CTLA-4 foi aprovado em 2011, seguido dos anticorpos anti-PD-1 Nivolumab (Opdivo®) e Pembrolizumab (Keytruda®) em 2015. A combinação de ipilimumab/nivolumab recebeu a aprovação do Swissmedic em 2016 para o tratamento do melanoma [2,3]. Um exemplo do uso combinado de inibição do ponto de controlo imunitário e quimioterapia é a combinação de pembrolizumab (anti-PD-1-Ak) mais carboplatina e paclitaxel ou nab-paclitaxel aprovado na Suíça para o tratamento de primeira linha de adultos com cancro de pulmão escamoso metastásico não de pequenas células (NSCLC).
É possível prever a resposta à terapia?
Há dois factores principais que explicam porque é que nem todos os doentes mostram a mesma resposta à terapia inibidora do ponto de controlo imunitário. Por um lado, a relevância dos mecanismos bloqueados para a tolerância ao tumor é decisiva. A determinação da expressão de PDL-1 em amostras de tumores demonstrou ser um biomarcador preditivo da resposta aos inibidores de PD-1/PDL-1 [4]. O orador ilustrou isto com o seguinte exemplo: No estudo CheckMate 057, foi mostrada uma associação entre a expressão do PDL-1 e a resposta clínica ao nivolumab no NSCLC como terapia de segunda linha [2,5]. Os doentes que tinham uma forte expressão de PDL-1 tinham mais probabilidades de responder ao tratamento anti-PDL-1, contudo, mesmo aqueles com menos de 1% de PDL-1 mostraram uma melhor resposta em comparação com a quimioterapia (docetaxel) [2,5]. O segundo factor importante para a resposta terapêutica é o “microambiente” do tumor. O microambiente circundante das células tumorais desempenha um papel importante [2]. Dependendo da presença de células imunitárias activas no tumor, este é designado como inflamado (“quente”) ou não-inflamado (“frio”) [6]. As assinaturas de genes inflamatórios estão associadas a uma melhor resposta às imunoterapias.
Gestão dos efeitos secundários: O que deve ser considerado?
Os inibidores de pontos de controlo imunitários podem ser usados sozinhos, combinados com outra imunoterapia (por exemplo no melanoma) ou em combinação com quimioterapia (por exemplo no NSCLC). O intervalo de dose de inibição do ponto de controlo administrado como uma infusão intravenosa é normalmente de duas ou três semanas. “Em regra, esta infusão não requer pré-medicação, ao contrário da quimioterapia”, explica a Dra. Delaloye [2]. Normalmente não há toxicidade aguda, como náuseas ou reacções alérgicas, os efeitos secundários ocorrem geralmente com a imunoterapia apenas após um certo atraso. A forte activação do sistema imunitário relacionada com a terapia é acompanhada pelo perigo de as células imunitárias também destruírem o tecido saudável do próprio corpo, pelo que, em princípio, todos os órgãos podem ser atacados. Em alguns casos, estes efeitos secundários podem ser fatais. A detecção precoce é crucial, com os GPs a desempenhar um papel muito importante, sublinha a Dra. Delaloye [2]. Os efeitos secundários mais comuns ocorrem 6-8 semanas após o início da imunoterapia. Por conseguinte, os pacientes em imunoterapia devem ser sempre considerados para um efeito secundário imuno-mediato se ocorrerem novos sintomas. As mais comuns são exantema, diarreia, colite ou gastrite. Mais raramente, podem ocorrer doenças da tiróide, insuficiência renal, hepatite ou pneumonite. O docente recomenda que se contacte os especialistas em oncologia em caso de suspeita correspondente e mostra, com a ajuda de estudos de caso, como pode ser uma gestão bem sucedida dos efeitos secundários imunológicos (caixa) [2].
Co vadis de imunoterapia contra o cancro – continua a ser excitante
Para além dos inibidores de pontos de controlo, as terapias com células T estão entre as inovações mais promissoras no campo da imuno-oncologia. Os doentes com doenças tumorais avançadas, em particular, podem beneficiar disto. A terapia genética TCR (receptor de células T) envolve o transplante de um receptor de células T específico da mutação em células T frescas obtidas do sangue do paciente. As células T geneticamente modificadas desta forma não são restringidas funcionalmente e podem então, de volta ao corpo da pessoa doente, combater o cancro [8]. CAR (receptor de antigénio quimérico) A terapia celular T é baseada em células T geneticamente modificadas com receptores específicos de antigénio sintético. O Tisagenlecleucel é um composto do grupo de células CAR-T, que foi aprovado em 2018 [7].
Outro tópico importante em imuno-oncologia é a investigação de vacinas contra o cancro [7]. Estes baseiam-se num princípio semelhante ao dos inibidores do ponto de controlo, mas devem comportar um risco menor de efeitos secundários tóxicos. Para pacientes cujos tumores não têm neoantigénios, os cientistas podem recorrer a uma grande selecção de epitopos de antigénios de linha germinal, em grande parte específicos do tumor, para o desenvolvimento de vacinas [7]. A investigação está também centrada no desenvolvimento de novas plataformas tecnológicas que geram perfis biomarcadores altamente complexos baseados em análises microscópicas, genéticas, moleculares e experimentais a fim de melhor prever o sucesso das intervenções terapêuticas [7].
Congresso: Fórum para a Educação Médica Contínua
Literatura:
- Kähler KC, et al: para o Comité de Efeitos Colaterais Cutâneos do Grupo de Trabalho sobre Oncologia Dermatológica: JDDG 2020; 18(6): 582-609.
- Delaloye R: Imunoterapia e terapias orientadas em oncologia. Raphaël Delaloye, MD, Fórum para a Educação Médica Contínua 27.01.2022
- Informação sobre drogas, www.swissmedicinfo.ch (último acesso 30.03.2022)
- Prelaj A, et al: Eur J Cancer 2019; 106: 144-159.
- Horn L, et al: J Clin Oncol 2017; 35: JCO2017743062-33.
- Hegde PS, Karanikas V, Evers S: Clin Cancer Res 2016; 22(8): 1865-1874.
- Consórcio Alemão para a Investigação Translacional do Cancro, https://dktk.dkfz.de (último acesso 30.03.2022)
- Max Delbrück Center for Molecular Medicine, (último acesso 30.03.2022)
- Riggenbach E, et al: Swiss Med Forum 2021; 21(0506): 78-82.
PRÁTICA DO GP 2022; 17(4): 38-39
