Mastectomia profiláctica – para que pacientes é uma opção?

A mastectomia profiláctica reduz em mais de 95% o risco de cancro da mama num portador de mutação BRCA saudável. No entanto, o rastreio intensificado é uma boa alternativa à cirurgia. De acordo com os dados actuais, a terapia de conservação dos seios é suficiente para um portador de mutação doente. A mastectomia não mostrou até agora qualquer benefício de sobrevivência. Uma coisa é certa, porém: o risco de uma recorrência contralateral é significativamente aumentado na presença de uma mutação BRCA. Uma mastectomia contralateral ou bilateral deve, portanto, ser discutida com o doente. A idade no primeiro diagnóstico e o gene afectado devem desempenhar um papel na decisão. A mastectomia profiláctica em situações de alto risco sem detecção de mutação não é indicada. O pré-requisito mais importante para a acção médica em qualquer caso continua a ser uma consulta interdisciplinar, detalhada e individual com o paciente.

O efeito Jolie: após a mastectomia profiláctica sobre a famosa actriz, as perguntas dos pacientes e dos seus familiares aumentaram. “Até dez vezes mais perguntas do que antes da cirurgia das celebridades”, escreveu Spiegel online. Mas para que pacientes a mastectomia profilática é de todo uma opção sensata? A que mulheres devemos oferecer ou mesmo recomendar este procedimento radical?

O carcinoma hereditário da mama é responsável por apenas cerca de 7-10% de todos os carcinomas da mama. Os restantes 90-93% são esporádicos, ou seja, a doença não se baseia numa mutação genética hereditária. Cerca de metade de todos os carcinomas hereditários da mama são causados por uma mutação no gene do cancro da mama (BRCA) 1 ou 2. Os BRCA estão localizados nos cromossomas 17 (BRCA1) e 13 (BRCA2) e estão envolvidos na reparação do ADN como genes supressores de tumores. Uma mutação num dos dois genes aumenta o risco de cancro da mama e dos ovários, em particular. Esta mutação é, portanto, também chamada síndrome HBOC (“síndrome hereditária do cancro da mama e dos ovários”). O risco vitalício de carcinoma da mama para um portador de mutação é de até 87% (população geral 8%), dependendo da literatura, enquanto que o risco vitalício de carcinoma dos ovários é também significativamente aumentado em 44% em comparação com a população geral (<1%).

A mutação é herdada de uma forma autossómica dominante, de modo que cerca de 50% dos descendentes transportam também a mutação patológica. A prevalência de uma mutação BRCA é de 1/500-1/1000. Apenas na população judaica de Ashkenazi a prevalência é significativamente mais elevada, a 1/50.

Que mulheres devem agora receber aconselhamento genético e possivelmente optar por testes genéticos? As directrizes do AGO (Grupo de Trabalho de Oncologia Ginecológica), da ASCO (American Society of Clinical Oncology) e da NCCN (National Comprehensive Cancer Network) não diferem significativamente. Devemos prestar atenção às famílias em que três ou mais mulheres têm cancro da mama, ou famílias em que duas mulheres têm a doença, sendo que pelo menos uma delas tem menos de 50 anos. As mulheres de famílias em que ocorrem carcinomas mamários e carcinomas ovarianos (na mesma mulher ou em mulheres diferentes) também devem ser aconselhadas. Além disso, as famílias com mulheres com cancro da mama antes dos 35-40 anos de idade são consideradas como tendo um risco elevado de cancro da mama. As populações de alto risco são as seguintes: homens com carcinoma da mama, mulheres com carcinoma bilateral da mama e aqueles com múltiplos carcinomas ovarianos na família.

Portadores de mutações saudáveis

“A minha escolha médica” é o que Angelina Jolie chamou à sua decisão de fazer uma mastectomia profiláctica bilateral. Esta intervenção reduz o risco de cancro da mama para um portador de mutação saudável em mais de 95% e, subsequentemente, alcança uma redução de 90% na letalidade específica do cancro da mama. O risco residual depende do tecido restante da glândula mamária e, portanto, não menos importante, da experiência do cirurgião. Já em 2001, Meijers et al. 139 mulheres com uma mutação BRCA, 76 das quais fizeram uma mastectomia profiláctica. Os restantes 63 optaram pela intensificação do rastreio em vez da cirurgia profiláctica. Não ocorreu carcinoma mamário no grupo mastectomizado, enquanto oito mulheres do grupo de rastreio intensificado desenvolveram carcinoma mamário invasivo. Os autores do estudo concluíram: “Nas mulheres com uma mutação BRCA1 ou BRCA2, a mastectomia profiláctica bilateral total reduz a incidência de cancro da mama aos três anos de seguimento” [1]. Seguiram-se outros estudos, que sublinharam a eficácia da mastectomia profiláctica em portadores de mutações saudáveis. O estudo PROSE seguiu 483 mulheres com mutação BRCA com e sem mastectomia profiláctica durante um período de 6,4 anos. Das 105 mulheres com mastectomia, apenas duas desenvolveram cancro da mama (1,9%), enquanto no grupo de controlo 184 das 378 mulheres (48,7%) desenvolveram a doença. Esta observação resulta numa redução do risco por mastectomia profiláctica de cerca de 90% [2].

O maior estudo sobre o tema da mastectomia profiláctica bilateral foi publicado em 2010 por Domchek et al. com dados dos anos de 1974-2008. Foram estudadas 2482 mulheres com mutações BRCA. Nenhuma das 247 mulheres que optaram pela mastectomia profiláctica desenvolveu cancro da mama, enquanto 98 das 1372 mulheres sem mastectomia desenvolveram. Neste estudo, foi também demonstrada uma redução do risco através de adnexectomia bilateral no que diz respeito ao risco de carcinoma da mama [3].

Em geral, a mastectomia profiláctica causa certamente a maior redução do risco e deve ser oferecida ao portador de mutação saudável. No entanto, a extensão da intervenção cirúrgica e a consequente alteração da imagem corporal devem ser tidas em conta. A mastectomia profiláctica deve ser realizada a partir dos 25 anos de idade, no mínimo. Uma boa alternativa para portadores de mutações saudáveis é certamente a intensificação do rastreio no sentido da prevenção secundária.

A terapia de conservação dos seios é suficiente para portadores de mutação?

Como devemos operar em mulheres que têm cancro da mama e são portadoras de uma mutação BRCA? Devemos aconselhar a mastectomia neste caso, independentemente do tamanho do tumor? A questão do risco ipsilateral é controversa e os estudos não mostram resultados consistentes. Enquanto estudos individuais descreveram um risco aumentado de recidivas ipsilaterais e contralaterais [4], outros estudos mostraram claramente que não há diferença no número de recidivas ipsilaterais entre portadores de mutação e mulheres com carcinoma mamário esporádico [5]. O resultado comum dos estudos é que nenhuma vantagem de sobrevivência pode ser alcançada pela terapia local mais radical [6].

O risco de recidiva ipsilateral foi estudado, entre outros, por Metcalfe et al. Em 2011, foram examinadas 396 pacientes com mutação BRCA e carcinoma da mama. O risco a 5 anos foi de 5,8%, o risco a 10 anos foi de 12,9%. A quimioterapia, radioterapia e adexectomia profiláctica adjuvantes voltaram a melhorar significativamente o risco anual, que era em média de 1,2% [7]. Uma meta-análise a partir de 2014 não mostra nenhuma diferença significativa nas recorrências ipsilaterais no grupo de portadores de mutação e no grupo de controlo. Uma diferença só é reconhecível após sete anos de seguimento, pelo que a terapia de conservação dos seios continua a ser aqui uma opção sensata [8].

De acordo com a actual directriz S3 Cancro da Mama 2012, a terapia do carcinoma da mama associado ao BRCA baseia-se nas recomendações da directriz para o carcinoma da mama esporádico. A terapia de conservação dos seios como uma possível boa opção para portadores de mutações doentes deve-se principalmente à alta radio-sensibilidade das células mutiladas por BRCA [9]. Certamente, esta é uma decisão caso a caso. O desejo de uma mastectomia bilateral em caso de doença é compreensível independentemente da situação do estudo e deve, portanto, ser também discutido com o doente.

Mastectomia contralateral como uma opção adicional

Uma vez que o risco de recidiva ipsilateral não parece aumentar de acordo com os estudos actuais, coloca-se agora a questão quanto ao risco de carcinoma contralateral. Num estudo publicado no JCO 2009, foram examinados os portadores de mutação BRCA 2020 com cancro da mama entre 1996 e 2008. O risco acumulado de carcinoma contralateral era de 47,4% após 25 anos. O risco era mesmo 1,6 vezes maior na presença de uma mutação BRCA1 em comparação com pacientes com uma mutação BRCA2 [10]. Em particular, uma idade jovem de início e a presença de uma mutação BRCA1 parecem estar associadas a um elevado risco de doença no lado contralateral. Assim, 62,9% das mulheres com uma mutação BRCA1 também desenvolveram a doença no lado contralateral se o diagnóstico inicial foi feito antes dos 40 anos , enquanto apenas 19,6% das mulheres que receberam o diagnóstico inicial após os 50 anos desenvolveram a doença [10].

A mastectomia contralateral ou bilateral deve portanto ser oferecida ao doente doente com mutação BRCA, tendo em conta o risco contralateral em cada caso. Com base nos estudos disponíveis, a idade de início da doença e o gene afectado devem ser tidos em conta.

Também útil sem detecção de mutações?

Como deve ser avaliado o risco contralateral sem provas de uma mutação BRCA? Não deveriam os doentes de famílias de alto risco sem provas de uma mutação BRCA também ser aconselhados a submeter-se à mastectomia profiláctica do lado oposto? 1996-2010, 3580 mulheres de 2793 famílias de alto risco negativas da BRCA foram seguidas. O risco acumulado após 25 anos foi de 19%, significativamente inferior aos portadores de mutação BRCA (46 e 36%, respectivamente). Também aqui, porém, o risco era significativamente maior, dependendo da idade de início da doença. 29% dos doentes diagnosticados antes dos 40 anos de idade tiveram uma recorrência contralateral após 25 anos, em comparação com apenas 15% das mulheres diagnosticadas pela primeira vez após os 50 anos de idade [11]. O risco de carcinoma contralateral no cancro da mama familiar não associado ao BRCA é semelhante ao risco de carcinoma esporádico e depende da idade de início. A mastectomia profiláctica contralateral não é, portanto, uma prevenção recomendada para doentes com BRCA-negativos [11,12].
 

Outro estudo recente de 2014 investigou a sobrevivência global das pacientes com e sem mastectomia profiláctica sem mutação BRCA. O benefício da mastectomia contralateral em 20 anos foi apenas <1% [13]. Em casos individuais, dependendo do prognóstico e dos desejos do paciente, uma mastectomia profiláctica do lado oposto pode, evidentemente, ser considerada, apesar da situação de dados fracos (Tab. 1) [14].

Literatura:

1. Meijers-Heijboer H, et al: NEJM 2001; 345(3): 159-164.
2. Rebbeck TR, et al: J Clin Oncol 2004; 22(6): 1055-1062.
3. Domchek SM, et al: JAMA 2010; 304(9): 967-975.
4. Garcia-Etienne CA, et al: Ann Surg Oncol 2009; 16(12): 3380-3387.
5. Kirova YM, et al: Breast Cancer Res Treat 2010; 120(1): 119-126.
6. Pierce LJ, et al: Breast Cancer Res Treat 2010; 121(2): 389-398.
7. Metcalfe K, et al: Breast Cancer Res Treat 2011; 127(1): 287-296.
8. Valachis A, Nearchou AD, Lind P: Breast Cancer Res Treat 2014; 144(3): 443-455.
9. Formenti SC, Preston-Martin S, Haffty BG: J Clin Oncol 2000; 18(5): 1159-1160.
10. Graeser MK, et al: J Clin Oncol 2009; 27(35): 5887-5892.
11. Rhiem K, et al: Senologie 2011; 8.
12. Rhiem K, et al: Breast Cancer Res 2012; 14(6): R156.
13. Portschy PR, et al: J Natl Cancer Inst 2014; 106(8): dju160. doi: 10.1093/jnci/dju160
14. Meindl A, et al.: Dtsch Ärztebl Int 2011; 108(19): 323-330.

InFo ONCOLOGy & HEMATOLOGy 2015; 3(2): 9-11