O grupo heterogéneo de doenças clonais adquiridas das células estaminais hematopoiéticas da medula óssea (síndromes mielodisplásicas) está associado a um risco acrescido de leucemia mieloide aguda ou de insuficiência da medula óssea com citopenia. As neoplasias mieloproliferativas, por outro lado, são doenças das células estaminais hematopoiéticas que persistem durante toda a vida. A sua etiologia não é conhecida. A maioria dos casos é diagnosticada numa fase crónica da doença. Não deve chegar a esse ponto.
As síndromes mielodisplásicas (MDS) são doenças clonais das células estaminais hematopoiéticas caracterizadas por citopenia e uma tendência para o desenvolvimento de leucemia. A manutenção dos telómeros, que protege as células da paragem da proliferação e da senescência, depende de uma elevada atividade da telomerase nas células cancerígenas. O imetelstat, um oligonucleótido de 13 mers, liga-se especificamente à região molde do componente ARN da telomerase humana e actua como um inibidor competitivo da atividade enzimática da telomerase. Num ensaio clínico de Fase II, 37% e 23% de 57 doentes com SMD de baixo risco e altamente transfundidos alcançaram a independência da transfusão (IT) em 8 e 24 semanas, respetivamente, com uma duração mediana de IT de 65 semanas. 65% obtiveram uma melhoria hematológica dos eritrócitos. Um subgrupo foi agora analisado com mais pormenor para identificar as vias biológicas associadas à resposta clínica [1].
Vinte e quatro amostras de MNC de BM de 10 doentes, incluindo seis respondedores ao TI de 1 ano (TIR) e quatro não respondedores ao TI de 8 semanas (TINR) na linha de base e após 4-7 meses, foram analisadas quanto aos transcriptomas por sequenciação de ARN. A análise do transcriptoma identificou 1185 DEGs (35 regulados positivamente e 1150 regulados negativamente em TIR versus TINR). Utilizando a GSEA, as vias envolvidas na regulação positiva da imunidade inata, a resposta IFN tipo I/II e a citotoxicidade mediada por células T e NK foram desreguladas no TIR; utilizando a IPA, as vias canónicas TREM1, CREB e NFκ-B foram desreguladas, sugerindo que a imunidade inata e a inflamação foram suprimidas no TIR. Por conseguinte, os níveis basais das quimiocinas pró-inflamatórias IL-18 e CXCL9 eram mais baixos no TIR. Em comparação com a linha de base, 4-7 meses de tratamento com imetelstat resultaram numa regulação positiva das vias de sinalização envolvidas na ativação das células T, na proliferação das células B e na regulação negativa da produção de IL-6 e IL-1β no TIR.
O imuno-perfilamento por citometria de massa identificou 32 clusters e as UMAPs captaram a heterogeneidade das amostras. No início do tratamento, não se registaram diferenças nas proporções de células B, T e NK, mas a proporção de células T de memória efectoras CD4+ e de monócitos HLA-DR-CD14+ foi mais elevada com a TIR do que com a TINR. Após dois ciclos de tratamento, a IL-4, os estímulos das células B IL-5 e IL-27 aumentaram independentemente da resposta e o heterodímero S100A8/A9 diminuiu no TIR. Após 4-7 meses de tratamento, foi observado um aumento das células B, das células T efectoras terminais CD8+ e uma diminuição dos monócitos HLA-DR no TIR, enquanto o TINR apresentou uma assinatura inflamatória com níveis aumentados de TNFα e uma diminuição da IL-1RA anti-inflamatória.
A desidrogenase láctica sérica como fator de prognóstico
A mielofibrose primária (PMF) é uma neoplasia mieloproliferativa que está geralmente associada a um prognóstico desfavorável, uma vez que a complicação mais ameaçadora da PMF é o facto de poder evoluir para leucemia mieloide aguda. As provas mais recentes sugerem que os níveis séricos elevados de lactato desidrogenase (LDH) no momento do diagnóstico inicial da PMF têm uma correlação significativa com um mau prognóstico e com a progressão leucémica (LP). No entanto, nunca foi estabelecido um limiar exato para a utilização da LDH sérica no prognóstico da PMF.
Um estudo teve como objetivo caraterizar uma coorte de doentes com PMF – diagnosticados num hospital central entre 2010 e 2017 e seguidos até 2022 – e investigar uma possível associação entre níveis séricos elevados de LDH e LP como um evento precoce, nos primeiros cinco anos após o diagnóstico inicial de PMF [2]. Deverá então ser determinado o valor de corte ideal para a prática clínica. Um total de 53 doentes preencheu os critérios, com uma idade média de 68 anos, 62,3% de homens e um nível sérico médio de LDH de 414 U/L. A LP ocorreu em 15,1% dos doentes no espaço de cinco anos. Na análise univariada, a probabilidade de LP no prazo de 5 anos aumentou 0,6% com cada U/L crescente de LDH sérica. Na análise multivariada, que considerou apenas as variáveis do Dynamic Prognostic Scoring System (DIPSS), a LDH sérica manteve a sua significância. Foi calculado um valor de corte para a LDH sérica de 522 U/L, com uma sensibilidade e especificidade de 75% e 80%, respetivamente.
Congresso: European Hematology Association (EHA)
Literatura:
- Chapuis N, et al.: Modulation oft he immune landscape in lower.risk myelodysplastic syndromes with imetelstat-induced transfusion independency. HemaSphere, 2023;7(S3): 158–159.
- Moura P, et al.: Primary myelofibrosis: serum lactate dehydrogenase as a predictor of early leukemic progression. HemaSphere, 2023;7(S3): 4147.
InFo ONKOLOGIE & HÄMATOLOGIE 2023; 11(6): 32
Imagem da capa: Ed Uthman, Wikimedia
