Dados de dois ensaios da fase III (ambos do grupo de investigação dirigido por Caroline Robert, MD, Institut Gustave Roussy em Villejuif, Paris) publicados no início deste ano ilustram o rápido desenvolvimento no campo do melanoma maligno. O nivolumabe e a terapia combinada de dabrafenibe e trametinib poderá em breve estar disponível para doentes com melanoma metastásico. Nivolumab também mostra bons resultados no tipo selvagem BRAF, enquanto que a combinação é uma melhoria para casos mutantes.
Um melanoma metastático, refractário do ipilimumabe, responde melhor à administração de nivolumabe do que à quimioterapia – isso é certo. A questão de saber se o nivolumab também proporciona um benefício em doentes anteriormente não tratados com melanoma avançado foi agora investigada na fase III. O estudo associado, denominado CheckMate 066, apareceu no New England Journal of Medicine no início deste ano (online desde Novembro) e atraiu a atenção principalmente porque foi o primeiro estudo aleatório da fase III a demonstrar um benefício de sobrevivência do bloqueio PD1 [1]. A preparação tem sido aprovada nos EUA desde o final de Dezembro de 2014. Na UE (e também na Suíça), a aprovação para o melanoma avançado não será provavelmente demorada.
O bloqueio PD1 prolonga a vida
Nivolumab é um anticorpo anti-PD1 (“programme cell death protein 1”). O bloqueio provoca um aumento da defesa contra o tumor das células T. O estudo incluiu 418 doentes com melanoma metastático de fase III ou IV (sem mutação do BRAF). Receberam nivolumab ou o agente quimioterápico padrão de primeira linha dacarbazina na altura da concepção do estudo (2012). A dose era de 3 mg/kgKG a cada quinzena no braço nivolumab e 1000 mg/m2 a cada três semanas no braço da dacarbazina. O placebo foi utilizado para compensar as diferentes frequências de tratamento, o que permitiu a ocultação. O principal desfecho foi a sobrevivência global (OS). Além disso, a sobrevivência sem progressão (PFS) e a taxa de resposta (de acordo com o critério RECIST 1.1) foram inquiridas.
Para os factos concretos: 72,9 vs. 42,1% (nivolumab vs. dacarbazine) dos pacientes ainda estavam vivos (OS) após um ano , o que representa uma notável redução de 58% no risco de morte (HR 0,42, 99,79% CI 0,25-0,73; p<0,001). A média PFS foi de 5,1 vs. 2,2 meses. O anticorpo reduziu assim o risco de progressão ou morte em 57% (HR 0,43, 95% CI 0,34-0,56; p<0,001). A taxa de resposta objectiva foi de 40 vs. 13,9%. Assim, a hipótese de uma resposta era quatro vezes maior com nivolumab do que com dacarbazine (odds ratio 4,06; p<0,001). Os resultados foram consistentes em todos os subgrupos pré-especificados.
Fadiga (20%), náusea (16,5%) e prurido (17%) foram frequentemente observados com o inibidor do ponto de controlo imunitário. Os eventos adversos dos graus 3 e 4 foram menos frequentes com nivolumab, ocorrendo em 11,7 vs. 17,6% (dacarbazina) dos casos. Além disso, menos pacientes interromperam a terapia no grupo nivolumab do que no grupo de quimioterapia.
Combinação – dois mais fortes que um?
Enquanto CheckMate 066 se centrou em pacientes com BRAF tipo selvagem, que constituem cerca de 60% de todos os pacientes com melanoma, outro estudo publicado em Janeiro de 2015 centrou-se nos outros cerca de 40% com mutação de BRAF V600. Estes pacientes beneficiam das duas substâncias Vemurafenib (Zelboraf®) e Dabrafenib (Tafinlar®), que também são aprovadas na Suíça. Ambos já provaram a sua eficácia muitas vezes.
No ensaio da fase III, o foco mudou agora para a combinação de dabrafenibe e o inibidor MEK trametinib, já aprovado em vários países mas não na Suíça [2]. Foram incluídos 704 pacientes anteriormente não tratados com melanoma metastático de fase avançada IIIC/IV e mutação BRAF V600 (90% com V600E e 10% com V600K). Receberam ou a combinação (dabrafenib 2× 150 mg/d, trametinib 1× 2 mg/d) ou monoterapia com vemurafenib na dose padrão (2× 960 mg/d). O principal desfecho foi a sobrevivência global.
A análise provisória planeada do OS mostrou que 72 vs. 65% (combinação vs. vemurafenibe) dos pacientes estavam vivos após um ano. Isto corresponde a uma redução significativa de 31% do risco com a combinação (HR 0,69, 95% CI 0,53-0,89; p=0,005). A média PFS foi de 11,4 vs. 7,3 meses, mais uma vez uma redução relevante de 44% na probabilidade de progressão/morte (HR 0,56, 95% CI 0,46-0,69, p<0,001). A taxa de resposta objectiva foi de 64 vs. 51%, a diferença foi significativa.
O número de efeitos secundários graves e descontinuidades de tratamento foi comparável nos dois grupos de estudo. Um efeito secundário não ameaçador mas preocupante dos inibidores de BRAF são tumores secundários da pele. A combinação realizada melhor que a monoterapia no que diz respeito a este efeito secundário: carcinomas escamosos cutâneos e queratoacantomas foram observados em apenas 1% dos pacientes na combinação de tratamento, mas em 18% dos pacientes do grupo vemurafenibe.
No entanto, o principal problema com os inibidores de cinase, isoladamente ou combinados, é e continua a ser o desenvolvimento da resistência. É aparentemente o preço a pagar por uma resposta rápida e por uma remissão. Não é, portanto, surpreendente que os esforços de investigação nesta área sejam grandes. Uma solução a longo prazo ainda não está à vista. Apesar do abrandamento, a duração de vida prolongada em combinação é notável e traz um avanço decisivo na terapia do melanoma mutado por BRAF – especialmente porque o benefício não teve de ser comprado com maior toxicidade.
Literatura:
- Robert C, et al: Nivolumab em Melanoma Previamente Não Tratado sem Mutação BRAF. N Engl J Med 2015; 372: 320-330.
- Robert C, et al: Melhoria da Sobrevivência Global em Melanoma com Dabrafenib e Trametinib Combinado. N Engl J Med 2015; 372: 30-39.
PRÁTICA DA DERMATOLOGIA 2015; 25(2): 19-20
