As causas das doenças genéticas do cabelo são múltiplas. A identificação do defeito genético causador desempenha um papel importante na compreensão dos mecanismos biológicos da doença. A longo prazo, novas opções de tratamento podem ser desenvolvidas com base nisso, de acordo com as esperanças do mundo da investigação genética humana. Para os doentes afectados por alopecia, a clarificação genética molecular fornece uma explicação conclusiva para a sua falta de cabelo.
O principal objectivo dos estudos genéticos moleculares é identificar sistematicamente os genes responsáveis pela falta de cabelo, elucidar a sua função e colocá-los em redes biológicas, a fim de melhor compreender os mecanismos biológicos subjacentes. “A médio prazo, queremos elucidar a fisiologia do crescimento do cabelo e encontrar novas abordagens terapêuticas a longo prazo”, diz a Prof. Dra. med. Regina Betz, Hospital Universitário em Bonn (D) [1]. O geneticista humano espera que uma melhor compreensão das causas conduza a uma melhoria da previsão dos riscos e das opções de tratamento a longo prazo.
Formas monogénicas vs. formas geneticamente complexas de alopecia
“No total, temos três mil milhões de letras ou nucleótidos no genoma”, explica o Prof. Betz. O tipo selvagem é a forma não mutante do gene que ocorre predominantemente na natureza; a variante mais rara mutante é chamada alelo ou variante da doença. Sabe-se que as variantes genéticas podem influenciar a variabilidade interindividual, como aparência, aptidão para algo, cor da pele, cor ou tipo de cabelo, mas também a tendência para certas doenças. A maioria das doenças são multifactoriais, ou seja, resultam da interacção de factores genéticos e influências ambientais. O grupo de investigação do Prof. Betz investiga as causas genéticas de várias perturbações do crescimento capilar: alopecias monogénicas, tais como hipotricose simplex, hipotricose congénita hereditária tipo Marie Unna e alopecia universalis congenitales, bem como as formas complexas, tais como alopecia areata ou alopecia androgenética. Em herança monogénica ou simples, como é o caso da hipotricose congénita hereditária do tipo Marie Unna com herança autossómica dominante, apenas um gene é responsável pela expressão do traço. Este gene é afectado por uma variante patogénica e é herdado em 50% na geração seguinte. Em herança autossómica recessiva, como na alopecia universalis congenitalis, existe um risco de 25% de recorrência/doença. Muitas vezes apenas uma geração é afectada, por exemplo, os pais são portadores e passam a mutação para as crianças, que ficam então doentes. Nas alopecias monogénicas, a herança é autossomal-dominante ou autossomal-recessiva. Não existe terapia para estas raras formas de alopecia, mas existe a possibilidade de diagnóstico genético molecular para determinar a causa, embora o gene responsável pela doença já deva ser conhecido. No caso de um diagnóstico concreto, pode então ser realizada uma única sequência genética; no caso de muitos genes conhecidos e um fenótipo pouco claro, um diagnóstico de painel ou, se necessário, um exoma numa base de investigação [4].
Em hereditariedade geneticamente complexa, como a alopecia areata (AA), pode ser observado um agrupamento familiar. Estas doenças são muito provavelmente causadas pela presença de mutações em vários genes simultaneamente numa só pessoa. O resultado é uma predisposição para a doença que, sob a influência de factores ambientais, pode transformar-se numa doença manifesta. Os componentes psicológicos certamente também desempenham um factor decisivo em AA. A elucidação de factores genéticos moleculares para doenças geneticamente complexas tem feito rápidos progressos nos últimos anos. Os métodos hoje disponíveis incluem estudos de genes candidatos, onde é possível examinar diferentes variantes genéticas; estudos de cartografia fina, onde até 30 polimorfismos de nucleótidos (SNPs) diferentes podem ser examinados numa única reacção; e estudos de associação de todo o genoma, onde são examinadas as relações correlativas entre variantes genéticas sob a forma de SNPs e manifestações de doenças específicas. A fim de poder descobrir correlações de sobreposição, são necessárias amostras de vários milhares de pessoas de teste devido ao número muito grande de SNPs.
Alopecia areata e a alopecia androgenética são as mais comuns
Alopecia areata (AA) é a segunda forma mais comum de queda de cabelo depois da alopecia androgenética (AGA). Estima-se que o risco de desenvolvimento da doença durante toda a vida é de 1-2% na população em geral [1]. Pensa-se que AA tem uma herança geneticamente complexa com um grande número de genes que contribuem para a doença. O risco de doença para parentes de primeiro grau de uma pessoa afectada é de cerca de 7% para irmãos, pouco menos de 8% para pais e pouco menos de 6% para filhos.
Todas as investigações genéticas moleculares realizadas até à data, tanto os estudos genéticos candidatos como as investigações a nível do genoma, apoiam a hipótese de uma génese auto-imune de AA [3]. Até agora, foi identificado um total de 10 regiões/genes genómicas diferentes com significado a nível de genoma. Particularmente digna de nota é a região HLA (human leukocyte antigen region), que mostra uma associação na grande maioria das doenças auto-imunes. Além da região HLA, os genes codificadores de citocinose, incluindo IL-2/IL-21, IL-2RA, IL-13, bem como outros genes imunoreguladores, incluindo CTLA4, mostram uma associação com AA [3]. Apesar dos loci genéticos identificados, não existem mutações definitivas nestes loci genéticos e, consequentemente, nenhum diagnóstico de rotina actual para investigar os factores genéticos de AA [1].
A alopecia androgenética masculina (AGA) é também chamada de queda de cabelo hormonal hereditária e é a forma mais comum de queda de cabelo. A AGA é também uma das doenças geneticamente complexas. Até ao momento, um total de doze loci genéticos contribuintes nos cromossomas 2, 3, 5, 7, 12, 17, 18, 20 e X foram identificados com a ajuda de estudos genéticos moleculares. O único gene que é conhecido por contribuir para o AGA é o gene receptor androgénico localizado no cromossoma X. Com a ajuda de análises de expressão no tecido folicular do cabelo humano, também se poderiam sugerir possíveis genes candidatos a loci de maior risco em 2q35 (WNT10A), 2q37.3 (HDAC4), 7p21.1 (HDAC9) e 12p12.1 (ITPR2) [3]. A descoberta no 2q35 provou ser particularmente promissora. Aqui, pela primeira vez, poderia ser demonstrado um efeito regulador de uma variante de risco AGA sobre a expressão do gene candidato WNT10A. Sabe-se muito pouco sobre a genética da queda de cabelo congénita nas mulheres. Parece que os loci genéticos são muito diferentes dos do AGA masculino.
Tanto em AA como em AGA, a herança geneticamente complexa pode ser rastreada, mas nenhum diagnóstico de rotina é ainda possível.
Literatura:
- Betz R: “Nascido para ser careca – genética de doenças capilares”. Congresso do DDG, 15.04.2021.
- www.humangenetics.uni-bonn.de/de/forschung/forschungsprojekte/haarlosigkeit-ausfall/androgenetische-frau
- www.humangenetics.uni-bonn.de/de/forschung/forschungsprojekte/haarlosigkeit-ausfall/kreisrunder-haarausfall
- www.humangenetics.uni-bonn.de/de/forschung/forschungsprojekte/haarlosigkeit-ausfall/monogene-allopezien
Leitura adicional:
- Tipo selvagem (1º parágrafo): https://irihs.ihs.ac.at/id/eprint/5547/1/Lang-et-al-2020-Neue-Anwendungen-der-DNA-Analyse-Technikfolgenabschaetzung-E-Book.pdf
- As doenças são multifactoriais (1º parágrafo): Ludwig KU, et al.: O papel das variantes raras nas doenças comuns. medgen 2019 – 31: 212-221
- https://doi.org/10.1007/s11825-019-0246-2
- SNPs (1º parágrafo): https://toolbox.eupati.eu/glossary/genomweite-assoziationsstudie/?lang=de
PRÁTICA DO GP 2021; 16(12): 42-43
