O melanoma maligno é um dos tumores malignos mais comuns, especialmente em grupos etários jovens. No entanto, dado o estado dos conhecimentos sobre a proliferação e o padrão de antigenicidade das células tumorais, apresenta-se uma utilização ideal de abordagens imunoterapêuticas modernas e orientadas. Entretanto, a expansão das opções de tratamento para estádios iniciais e no contexto neoadjuvante melhorou a sobrevivência livre de recorrência e de progressão.
Nas últimas décadas, o melanoma maligno (MM) tem revelado uma frequência de morbilidade e mortalidade assustadoramente crescente. O cancro mais frequente representa o protótipo de um tumor maligno imunogénico, cujo desenvolvimento está em parte sujeito a factores endógenos e em parte a factores exógenos. Todos os anos, cerca de 55 000 pessoas morrem devido a este tumor de pele agressivo. O MM é tão perigoso porque tem tendência para metastizar de forma linfogénica e hematogénica e pode espalhar-se por todo o corpo através dos gânglios linfáticos. Por conseguinte, é muito importante para o prognóstico remover o gânglio linfático sentinela e examiná-lo para detetar a presença de micrometástases.
Os factores de risco conhecidos para o desenvolvimento incluem a.o. um aumento, v. a. exposição intermitente aos raios UV, visita a solários, tipo de pele clara, queimaduras solares frequentes na infância e um historial familiar positivo. Sabe-se agora que a radiação UV tem um efeito mutagénico direto com a formação de mutações pontuais e alterações estruturais no material genético. Além disso, formam-se radicais livres, que provocam mais alterações genéticas. Estas transformações activam permanentemente proto-oncogenes como o BRAF e genes de controlo do ciclo celular. Isto conduz subsequentemente à ativação sustentada das vias de sinalização celular, tais como as vias de sinalização da proteína quinase activada por mitogénio (MAPK), do fosfoinositol (PI3K) e do mTOR. A classificação genética molecular dos tumores mostrou que cerca de 50% dos melanomas têm uma mutação BRAF, 25% têm uma mutação NRAS e 15% têm uma mutação NF1.
Progresso na gestão da terapia
A melhor compreensão dos mecanismos patológicos moleculares teve um impacto decisivo no desenvolvimento da imunoterapia e do tratamento direcionado. Assim, foi alcançada uma melhoria significativa na sobrevivência sem recaídas, sem progressão e global. Por exemplo, na presença de uma mutação BRAF, os ensaios clínicos demonstraram um prolongamento significativo da sobrevivência sem recidiva no estádio III com imunoterapia adjuvante (ICI) ou terapia dirigida (TT). Os dados actuais a longo prazo demonstram o benefício da terapêutica adjuvante com ICI e, em doentes com melanoma em estádio III com mutação BRAF, foi também observado um benefício clínico a longo prazo com TT.
| Carcinoma de células de Merkel O carcinoma de células de Merkel (CCM) é um tumor raro e agressivo da pele, com uma elevada taxa de recorrência, disseminação metastática frequente por todo o corpo e uma elevada mortalidade associada. Ocorre predominantemente em doentes mais velhos, com mais de 70 anos, e em doentes com um sistema imunitário enfraquecido. Assim, considera-se que os factores de risco mais importantes para o desenvolvimento do CCM são a idade superior a 50 anos, a cor da pele clara, a exposição à radiação solar/UV e a imunossupressão. O tumor tende a metastizar precocemente e regressa rapidamente apesar da quimioterapia e radioterapia intensivas. O prognóstico das pessoas afectadas é, portanto, frequentemente desfavorável. Há já algum tempo que se regista um aumento dos casos de CCM. Suspeita-se que tal se deva à estreita associação com o poliomavírus das células de Merkel. Em cerca de 80% dos doentes, o vírus pode ser detectado no tecido tumoral. As células estaminais da epiderme e da derme, bem como as células B iniciais do sistema imunitário, são atualmente consideradas como possíveis pontos de partida para o CCM. As características mais importantes do carcinoma de células de Merkel (AEIOU): A assintomático/sem dor E expansão rápida/ crescimento rápido I Imunossupressão O mais velho/mais de 50 anos U Exposição aos raios UV/pele clara O tratamento é efectuado de acordo com a fase em que se encontra. No entanto, a primeira prioridade é sempre a ressecção cirúrgica do tumor primário e a realização de uma biopsia do gânglio linfático sentinela e, se necessário, a remoção dos gânglios linfáticos. Seguem-se a radioterapia e os tratamentos sistémicos do tumor, como a imunoterapia e a quimioterapia. As imunoterapias com inibidores de PDL1 revelam um bom sucesso, especialmente em doentes com metástases à distância. |
Em doentes com tumores avançados não ressecáveis, a imunoterapia com inibição do CTLA-4/PD-1 e a monoterapia com um inibidor do PD-1 prolongaram significativamente a sobrevivência global e sem progressão. A terapia-alvo também mostra uma vantagem significativa na sobrevivência global e sem progressão em doentes com melanoma com doença avançada não ressecável. Os doentes com melanoma avançado com mutação BRAF também parecem beneficiar mais com a terapêutica sequencial, começando com a inibição do CTLA-4/PD-1 e seguida de terapêutica-alvo na progressão, em termos de sobrevivência global mais longa do que com a terapêutica sequencial que começa com a terapêutica-alvo. Os resultados iniciais do tratamento de combinação da inibição LAG-3/PD-1 demonstraram uma sobrevivência livre de progressão significativamente prolongada em doentes com melanoma avançado irressecável, em comparação com a monoterapia PD-1. Parece que a combinação da inibição de LAG-3/PD-1 pode ser uma boa alternativa à atual inibição de CTLA-4/PD-1.
Na abordagem da terapia neoadjuvante, o foco é a terapia do sistema seguida de ressecção cirúrgica. Desta forma, é possível obter um efeito sistémico precoce. Os doentes com uma resposta patológica completa no gânglio linfático indexado, sem outra terapia sistémica, apresentaram uma sobrevivência livre de recorrência de 93,3% após dois anos e 100% de sobrevivência livre de metástases à distância com esta abordagem.
Leitura adicional:
- Dummer R, Hauschild A, Santinami M, et al.: Five-Year Analysis of Adjuvant Dabrafenib plus Trametinib in Stage III Melanoma. N Engl J Med 2020; 383: 1139–1148.
- Luke JJ, Rutkowski P, Queirolo P, et al.: Pembrolizumab versus placebo as adjuvant therapy in completely resected stage IIB or IIC melanoma (KEYNOTE-716): a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet 2022; 399(10336): 1718–1729.
- Wolchok JD, Chiarion-Sleni VC, Gonzalez R, et al.: CheckMate 067: 6.5-year outcomes in patients (pts) with advanced melanoma. Journal of Clinical Oncology 2021; 39(15_suppl): 9506–9506.
- Atkins MB, Lee SJ, Chmielowski B, et al.: Combination Dabrafenib and Trametinib Versus Combination Nivolumab and Ipilimumab for Patients With Advanced BRAF-Mutant Melanoma: The DREAMseq Trial – ECOG-ACRIN EA6134. Journal of Clinical Oncology 2023; 41(2): 186–197.
- Versluis JM, Sikorska K, Rozeman EA, et al.: Survival update of neoadjuvant ipilimumab + nivolumab in macroscopic stage III melanoma: The OpACIN and OpACIN-neo trials. Journal of Clinical Oncology 2022; 40(16_suppl): 9572–9572.
- Reijers ILM, Menzies AM, van Akkooi ACJ, et al.: Personalized response-directed surgery and adjuvant therapy after neoadjuvant ipilimumab and nivolumab in high-risk stage III melanoma: the PRADO trial. Nat Med. 2022; 28(6): 1178–1188.
InFo ONKOLOGIE & HÄMATOLOGIE 2023; 11(3): 36
