Menor risco de hipoglicémia com análogos de insulina de segunda geração

A diabetes tipo 2 desenvolve-se gradualmente ao longo dos anos e é geralmente diagnosticada na idade adulta média a mais velha – frequentemente por acaso durante os controlos de rotina. Um controlo glicémico adequado é muito importante para prevenir complicações agudas e sequelas a longo prazo. Se os valores-alvo individuais não forem alcançados com antidiabéticos orais e/ou agonistas receptores de GLP-1, o tratamento com insulina deve ser iniciado. A insulina basal é muitas vezes suficiente no início; hoje em dia, os análogos de insulina de acção prolongada são sobretudo utilizados.

Fisiopatologicamente, na diabetes tipo 2, a produção insuficiente de insulina ou a acção da insulina prejudicada leva a uma absorção insuficiente da glicose do sangue, resultando em níveis elevados de glicose no sangue. Isto porque a hormona insulina, produzida pelas células beta do pâncreas, assegura que as células do corpo possam absorver e processar a glicose. A terapia para a diabetes tipo 2 visa manter os níveis de glicose no sangue ao nível adequado. Inicialmente, as mudanças de estilo de vida podem ser suficientes, com muitos doentes a necessitarem de medicação complementar. À medida que a doença progride, a insulinoterapia pode também tornar-se necessária. A insulina basal cobre as necessidades básicas de insulina independentemente das refeições, mesmo à noite, e é injectada pelo menos uma vez por dia ou com maior frequência, dependendo da situação. Os análogos de insulina basal de acção prolongada (tab. 1) prevaleceram sobre a insulina NPH (Neutral Protamine Hagedorn). Para além de uma redução da hipoglicemia nocturna, outra vantagem é a facilidade de manipulação sob a forma de uma solução clara, enquanto que a aplicação de insulina NPH requer uma suspensão prévia da insulina.

Verificar a indicação de insulinoterapia individualmente

Actualmente, as estratégias de tratamento da diabetes tipo 2 são determinadas individualmente e com o envolvimento do doente, explica o Prof. Dr. Martin Pfohl, Médico Chefe do Hospital Bethesda de Duisburg [1]. Se o nível de HbA1c se mantiver acima da gama alvo apesar das mudanças de estilo de vida (dieta saudável e aumento da actividade física), recomenda-se o tratamento com medicamentos antidiabéticos, desde que não haja contra-indicações [2]. A Directriz Nacional de Saúde Alemã Diabetes mellitus Tipo 2 recomenda um corredor alvo HbA1c entre 48 e 69 mmol/mol (6,5-8,5%) como valor-guia, embora este possa variar individualmente tendo em conta várias características do paciente, tais como idade, comorbilidade, risco de hipoglicémia ou aumento de peso [3].

A terapia oral começa normalmente com metformina. Se os valores alvo de HbA1c não forem alcançados com isto, pode-se mudar para a terapia combinada, em que podem ser utilizados sulfonilureias, inibidores DPP-4, inibidores SGLT-2 (SGLT2i) e/ou agonistas receptores GLP-1 (GLP-1-RA). Se o HbA1c estiver acima do valor alvo individual de HbA1c, apesar da medicação com antidiabéticos orais e/ou com um análogo GLP-1 injectável, e especialmente no caso de desequilíbrios metabólicos (valor HbA1c >10%), aconselha-se a administração de insulina [2]. Na maioria dos diabéticos de tipo 2, a dependência de insulina só se desenvolve após vários anos de diabetes, quando ocorre uma deficiência absoluta de insulina como resultado de um defeito das células beta. Se o tratamento inicial com insulina é necessário em doentes com diabetes tipo 2 deve também ser esclarecido numa base individual – na análise de um grupo de trabalho sueco sobre uma coorte de 8980 pessoas com diabetes recentemente diagnosticada, a proporção de diabéticos do tipo 2 com deficiência endógena grave de insulina (“diabetes com deficiência grave de insulina”) era de cerca de 17,5% [4].

O tratamento temporário da insulina pode também ser necessário no contexto de uma infecção ou de uma próxima operação, ou de outras situações que conduzam a uma deterioração do efeito da insulina ou a uma maior necessidade de insulina [3].

Terapia oral assistida basal

A Terapia Oral Basal (BOT) é bem adequada como primeira forma de insulinoterapia para a maioria dos diabéticos de tipo 2. Uma dose fixa de insulina basal é geralmente administrada à noite. Foi demonstrado que a combinação com metformina atingiu um controlo glicémico semelhante ao da monoterapia com insulina, mas o peso corporal foi afectado de forma mais favorável [5,6]. Detemir (Levemir®) ou glargina-100 (Lantus®) são recomendados como ponto de partida e, no que respeita ao regime de titulação, um início com 10 E (é permitido mais em doentes com excesso de peso) com um aumento de 2 E a cada 2 dias até que o valor de glicemia em jejum <seja 8 mmol/l, idealmente 6-7 mmol/l [7,8]. (Atenção: Não aumentar mais a dose de insulina basal de cerca de um terço do peso corporal, mas adicionar insulina em bolus) [7]. O Tresiba® de acção ultra-longa pode ser prescrito se ocorrer hiperglicemia de manhã apesar da utilização de detemir ou glargina-100, ou se a glicemia aumentar de um dia para o outro, ou se o paciente não se injectar antes de se deitar (o Tresiba® pode ser injectado a qualquer altura do dia).

Que doentes beneficiam de insulinas basais de acção ultra-longa?

A glargina-300 de insulina e o degludec de insulina são actualmente os dois análogos de insulina com maior duração de acção e menor risco de hipoglicemia (caixa). Quanto mais velhos são os diabéticos de tipo 2, mais tendem a utilizar estas insulinas basais de segunda geração de acção muito longa, explica o Prof. Pohl. Isto remonta ao estudo do SENIOR [17]. Investigou como funciona a titulação em doentes idosos e a frequência da hipoglicémia. Aqui, a glargina-300 foi considerada eficaz em pessoas idosas (≥65 anos) com uma maior duração da diabetes, com taxas mais baixas de hipoglicémia sintomática documentada em comparação com a glargina-100, particularmente em doentes ≥75 anos. Estes resultados são consistentes com os dados de uma meta-análise post-hoc dos estudos da EDIÇÃO 1, 2 e 3 em adultos com ≥65 anos.

Em pacientes com função renal prejudicada, a glargina-300 foi superior à insulina degludec no estudo BRIGHT. Isto é demonstrado por uma análise de subgrupo na qual foi alcançada uma maior redução de HbA1c com glargina-300 do que com insulina degludec em diabéticos do tipo 2 cominsuficiência renal[9]. BRIGHT foi um estudo de 24 semanas, multicêntrico, aberto, randomizado, controlado activamente, com dois braços, em grupo paralelo, na diabetes tipo 2 não controlada de insulina. Os participantes foram randomizados 1:1 para glargina-300 (n=466) ou insulina degludec-100 (n=463) e estratificados para análise com base na taxa de filtração glomerular estimada (eGFR). Glargina-300 e insulina Degludec-100 foram administrados uma vez por dia entre 18 e 20 Relógio administrado pelos próprios doentes (Tab.2). Especialmente num subgrupo de pacientes com um eGFR <60 ml/min/1,73 ^{m2, a} glargina-300 foi associada a reduções médias de HbA1c significativamente mais elevadas da linha de base para a semana 24 (8,58% a 6,94%) em comparação com a insulina degludec-100 (8,30% a 7,28%) [9]. Os perfis de glicose auto-medidos também foram considerados melhores neste subgrupo sob glargina-300, enquanto que nos diabéticos de tipo 2 com função renal sem restrições os valores eram aproximadamente os mesmos. Não sabemos exactamente qual é a razão para isto, diz o Prof. Pfohl.

Se BOT não for suficiente: combinação fixa com GLP-1-RA

As insulinas basais também podem ser combinadas com agonistas receptores GLP-1 numa caneta. Especialmente para diabéticos muito obesos do tipo 2 que já necessitam de terapia insulínica, a combinação de insulina e mimetismo incremental faz sentido, uma vez que isto pode impedir o rápido ganho de peso. Xultophy® é uma combinação fixa de GLP-1-RA (liraglutido) e insulina degludec [8]. Suliqua® é uma preparação combinada de GLP-1-RA e glargina-100 [8] de insulina. A dosagem é individual para ambas as combinações fixas e é titulada de acordo com as necessidades de insulina do paciente. O pedido tem lugar uma vez por dia.

No estudo LixiLan-L, um número significativamente maior de pacientes atingiu HbA1c <7% sem hipoglicémia e aumento de peso sob a combinação fixa de GLP-1-RA e glargina de insulina 100 E/ml (p<0.0001) [10].

Kongess: Diabetologia sem fronteiras

Literatura:

1. Pfohl M: Importância da fase de titulação em diabetes mellitus tipo II com insulina basal. Diabetologia sem limites, 04.02.2022
2. “Antidiabéticos orais e análogos GLP-1”, Swiss Med Forum 2019; 19(1920): 339-340.
3. National Health Care Guideline Diabetes 2021, www.leitlinien.de/themen/diabetes/2-auflage/kapitel-2#abb6 (último acesso 24.02.2022)
4. Ahlqvist E, et al.: Subgrupos novos de diabetes no adulto e a sua associação com resultados: Uma análise de agrupamento orientada por dados de seis variáveis. Lancet Diabetes Endocrinol 2018; 6(5): 361-369.
5. Instituto para a Qualidade e Eficiência nos Cuidados de Saúde. Análogos de insulina de acção prolongada para o tratamento da diabetes mellitus tipo 2; relatório final; versão 1.1; comissão A05-03 [online]. 26.02.2009 www.iqwig.de (último acesso em 24.02.2022)
6. Manual do Médico. O caminho de tratamento para o Programa de Gestão de Doenças. Diabetes mellitus tipo 2. Novembro de 2020, estado: www.arztnoe.at (último acesso 24.02.2022)
7. Kohler S, Beise U, Huber F: Diabetes mellitus, medix Guideline, www.medix.ch (último acesso 24.02.2022)
8. Swissmedic: Informação sobre produtos medicinais, www.swissmedicinfo.ch (último acesso 24.02.2022)
9. Haluzík M, et al.: Controlo glicémico diferencial com glargina basal de insulina 300 U/mL versus degludec 100 U/mL de acordo com a função renal na diabetes tipo 2: Uma subanálise do ensaio BRIGHT. Diabetes Obes Metab 2020; 22(8): 1369-1377.
10. Aroda VR; LixiLan-L Trial Investigators: Efficacy and Safety of LixiLan, a Titratable Fixed-Ratio Combination of Insulin Glargine Plus Lixisenatide in Type 2 Diabetes Inadequadamente Controlled on Basal Insulin and Metformin: The LixiLan-L Randomized Trial. Cuidados de Diabetes. 2016 Nov;39(11): 1972-1980.
11. Schneider L, Lehmann R: Guia Suíço da Diabetes. Swiss Med Forum 2021; 21(1516): 251-256.
12. Marso SP, et al: Eficácia e Segurança de Degludec versus Glargina na Diabetes Tipo 2. N Engl J Med 2017; 377(8): 723-732.
13. Rosenstock J, et al: Mais semelhanças do que diferenças Teste de Glargina de Insulina 300 Unidades/mL versus Degludec de Insulina 100 Unidades/mL em Diabetes Insulino-Naive Tipo 2: O Teste Aleatório de Glargina de Cabeça-Cabeça-Cabeça Diabetes Care 2018; 41(10): 2147-2154.
14. Lingvay I, et al: Effect of Insulin Glargine Up-titration vs Insulin Degludec/Liraglutide on Glycated Hemoglobin Levels in Patients With Uncontrolled Type 2 Diabetes: The DUAL V Randomized Clinical Trial. JAMA 2016; 315(9): 898-907.
15. Billings LK, et al: Eficácia e Segurança da Insulinoterapia IDegLira Versus Basal-Bolus em Pacientes com Diabetes Tipo 2 Não Controlada com Metformina e Insulina Basal: O Ensaio Clínico Aleatório DUAL VII. Diabetes Care 2018; 41(5): 1009-1016.
16. Pfohl M, et al: Clinical Diabetology. Os doentes diabéticos de tipo 2 com risco elevado de hipoglicémia em análogos de insulina basal de primeira geração tinham um risco mais baixo de hipoglicémia após a mudança para a glargina de insulina 300 E/ml (Gla-300) (DELIVER High-Risk Study). Diabetologia e Metabolismo 2021; 16(S 01): S13
17. Ritzel R, al.: Um ensaio aleatório controlado comparando a eficácia e segurança da glargina de insulina 300 unidades/mL contra 100 unidades/mL em pessoas idosas com diabetes tipo 2: Resultados do Estudo SENIOR. Diabetes Care 2018; 1672-1680.

PRÁTICA DO GP 2022; 17(3): 30-31
CARDIOVASC 2022; 21(2): 30-31