Em doenças autossómicas recessivas como a fibrose cística (FC), estamos a lidar com a herança de dois genes mutantes. Anteriormente pensava-se que os níveis de expressão CFTR* de 50% eram suficientes para a manutenção da saúde. Contudo, alguns estudos têm sugerido que mesmo os portadores de apenas um gene mutante já têm um risco acrescido de desenvolver manifestações da doença.
* Regulador de Conduta da Fibrose Cística Transmembrana
Contudo, estes estudos centraram-se em aspectos únicos e incluíram um número relativamente pequeno de sujeitos, sem controlos e não compararam o risco entre os portadores de FC e os que sofrem de FC. Uma equipa liderada pelo epidemiologista americano Dr. Aaron C. Miller do Colégio de Saúde Pública da Universidade de Iowa realizou agora um grande estudo de coorte retrospectivo baseado na população que incluiu 19.802 portadores de um gene CFTR mutante. Cada portador foi comparado com cinco controlos combinados (n=99,010). Para a coorte CF, identificaram 23.557 pacientes com FC que foram atribuídos a uma coorte não-CF de 117.762 sujeitos (Quadro 1).
O objectivo do estudo era determinar se os portadores de FC estão em risco aumentado de uma série de sintomas ou doenças associadas à FC. Foi investigada a prevalência de doenças normalmente associadas à FC em grandes populações de portadores de FC. O risco de cada doença foi também comparado entre portadores de FC e pacientes com FC. Todas as 59 doenças associadas à FC foram mais frequentes nos portadores de FC em comparação com os controlos, com um risco significativamente aumentado para 57 (p<0,05). Isto não se referia apenas a quadros clínicos cuja associação com portadores de FC já era conhecida anteriormente, como por exemplo pancreatite, infertilidade masculina ou bronquiectasia, mas também doenças para as quais uma associação não tinha sido previamente notificada, incluindo a diabetes tipo 1 (OU 1,49; 95% CI 1,40-1,59), obstipação (OR 1,32; 95% CI 1,24-1,41), colelitíase (OR 1,14; 95% CI 1,04-1,25), não desenvolvimento em crianças (OR 2,78; 95% CI 2,28-3,41) e baixa estatura (OR 2,41; 95% CI 1,60-3,64). Como a probabilidade relativa de uma determinada doença em pacientes com FC aumentou, também aumentou a probabilidade relativa correspondente para portadores (p<0,001).
A figura 1 mostra a correlação em log naturais estimados OR em todas as condições entre indivíduos com FC e pacientes com FC, ordenados por OR entre pacientes com FC. Em geral, à medida que aumenta a probabilidade relativa de uma determinada condição para os doentes com FC, aumentam também as probabilidades relativas correspondentes para os portadores de FC. O coeficiente de correlação Pearson entre os log-ORs naturais no portador CF e os coortes CF foi de 0,67 (p<0,001). Tanto os portadores de FC como os doentes com FC eram significativamente mais susceptíveis do que os controlos de ter múltiplos sintomas associados à FC a afectar diferentes sistemas orgânicos. Além disso, tanto nos portadores de FC como nos pacientes com FC, os OR tenderam a aumentar com o número de doenças relacionadas com FC e sistemas orgânicos afectados.
Os resultados sugerem que os portadores de FC correm um risco acrescido de desenvolver uma variedade de doenças relacionadas com a FC em vários sistemas de órgãos, escrevem os autores. Este risco foi observado numa coorte de portadores de FC identificados através de testes genéticos e numa coorte secundária de mães de crianças com FC antes de a criança nascer com FC. Os portadores de FC mostraram um fenótipo semelhante, embora mudo, em comparação com os indivíduos com FC. Os portadores de FC eram mais propensos do que os controlos a sofrer de múltiplas doenças relacionadas com a FC. No seu conjunto, dizem Miller et al., os resultados do estudo desafiam a hipótese de que os níveis de expressão CFTR associados ao estado portador de CF são suficientes para proteger totalmente os sujeitos das condições relacionadas com CF.
Não há motivo de preocupação apesar de ORs elevadas
No entanto, apesar das OR relativamente grandes, os investigadores não vêem motivos para uma preocupação excessiva. Para este fim, apontam a diferença entre risco relativo e risco absoluto. Por exemplo, numa condição como a pancreatite crónica, o risco relativo para os portadores é muito elevado (OR 6,76; 95% CI 4,87-9,39), mas o risco absoluto mesmo para os portadores de FC era baixo na sua amostra (0,429 por 100). Por esta razão, a grande maioria dos portadores de FC nunca desenvolverá pancreatite.
Cada vez mais transportadores de FC estão a ser identificados. De acordo com os autores do estudo, saber que os portadores estão em maior risco de doenças relacionadas com a FC pode ajudar os médicos e os pacientes a escolher abordagens mais eficazes de rastreio e prevenção: Por exemplo, saber que se é portador de FC pode motivar e ajudar a evitar outros factores de risco de doença, tais como o consumo excessivo de álcool.
Além disso, a identificação de pacientes com doenças como a pancreatite que também são portadores de FC poderia um dia ter um impacto no tratamento. Medicamentos mais recentes desenvolvidos para tratar fibrose cística através da correcção de defeitos na função CFTR podem aumentar o transporte de Cl- e HCO3-. Por exemplo, o potenciador CFTR ivacaftor aumenta a probabilidade de CFTR do tipo selvagem, e o seu efeito no alelo não mutante pode ser suficiente para atenuar ou prevenir o fenótipo observado nos portadores de CF.
A captura do estudo, como Miller et al. é o próprio número relativamente pequeno de portadores de FC que poderiam ser identificados. E os portadores que foram identificados eram predominantemente jovens, limitando a capacidade de estudar o risco de padrões de doença que são mais comuns em populações mais velhas (por exemplo, osteoporose, cirrose). Além disso, os dados não permitem a identificação de mutações CFTR específicas e é possível que os resultados não sejam generalizáveis a todos os portadores de CF. (No entanto, a maioria dos transportadores CF têm a mutação F508del). Além disso, os dados disponíveis para os investigadores também não permitiam uma análise directa dos factores demográficos (por exemplo, raça), e os resultados do estudo americano poderiam não ser transferíveis para outros grupos populacionais, uma vez que todos os sujeitos tinham seguro de saúde.
No entanto, os autores acreditam que a identificação de portadores de FC pode apoiar a prevenção, diagnóstico e tratamento de várias doenças comuns e pouco comuns. Com o aumento do rastreio genético, ela acredita que pode ser possível aplicar uma abordagem semelhante às pessoas portadoras de outras doenças genéticas recessivas.
Literatura:
- Miller AC, et al: Proc Natl Acad Sci USA 2020; 117: 1621-1627.
InFo PNEUMOLOGIA & ALERGOLOGIA 2020; 2(2): 18-20
