Novas avaliações do estudo GeparSepto foram apresentadas no San Antonio Breast Cancer Symposium. Isto compara o nab-paclitaxel com paclitaxel contendo solvente como parte do tratamento neoadjuvante do cancro da mama operável ou primário de mama localmente avançado. Os dados apresentados demonstram claramente mais uma vez que uma dose reduzida de 125 mg/m2 nab-paclitaxel é mais eficaz e melhor tolerada. Além disso, as mutações PIK3CA parecem ser preditivas da resistência ao tratamento em tumores HER2-positivos. Os pacientes com carcinomas tri-negativos e um perfil de risco de benefício reduzido sob regimes contendo antraciclina recebem esperança pelo ensaio ADAPT TN: o taxano combinado com carboplatina permite boas taxas de resposta com uma toxicidade relativamente baixa neste grupo.
O Nab-paclitaxel (Abraxane®) é uma forma de paclitaxel sem solventes, com um melhor perfil de segurança e um tempo de infusão mais curto, ao mesmo tempo que proporciona doses mais elevadas e concentrações de drogas tumorais. No San Antonio Breast Cancer Symposium 2014, foi demonstrado que a taxa de resposta patológica completa (pCR = ypT0/ypN0) em doentes com cancro da mama precoce pode ser significativamente melhorada através da substituição do paclitaxel contendo solvente por nab-paclitaxel em quimioterapia neoadjuvante. Em Dezembro de 2015, foram apresentadas novas avaliações do ensaio GeparSepto, segundo as quais o nab-paclitaxel na dose reduzida de 125 mg/m2 oferece uma melhor relação benefício/risco do que o nab-paclitaxel 150 mg/m2.
A redução de dose faz sentido
No GeparSepto, 1206 participantes foram aleatorizados para o grupo 150 mg/m2/semana nab-paclitaxel ou para o grupo 80 mg/m2/semana contendo paclitaxel. O medicamento foi administrado uma vez por semana durante doze semanas, seguido de quatro ciclos de epirubicina/ciclofosfamida de três em três semanas. Um carcinoma primário da mama não tratado, confirmado histologicamente, uni ou bilateral (cT2-cT4d) foi considerado como critério de inclusão, não foi permitida a presença de comorbilidades cardiovasculares ou outras comorbilidades clinicamente relevantes. Os pacientes com tumores HER2-positivos receberam trastuzumab mais pertuzumab ao mesmo tempo.
Após uma análise provisória ter demonstrado que o nab-paclitaxel na dose de 150 mg/m2 levou a mais descontinuidades de tratamento e reduções de dose, a dose semanal foi reduzida para 125 mg/m2. Uma vez que os 229 pacientes que receberam a dose mais elevada eram comparáveis aos 377 participantes que receberam a dose mais baixa e aos que receberam paclitaxel com solvente, o ajustamento foi aproveitado como uma oportunidade para comparar a segurança e a eficácia:
- O pCR era mais baixo com a dose mais alta (33,6%) do que com a dose reduzida (41,4%). No grupo de paclitaxel contendo solventes, as taxas antes e depois do ajustamento foram de 23,5% e 32,4%, respectivamente (ambas as diferenças foram significativas em comparação com o nab-paclitaxel). O benefício foi particularmente claro em doentes de alto risco com cancro da mama tri-negativo. O pCR estava, por ordem acima: 46,9%, 49,3% vs. 21,0% e 30,7%.
- A terapia foi interrompida em 26,8% dos pacientes com doses mais elevadas. A redução da dose fez baixar a taxa para 16,6%. Sob paclitaxel contendo solvente, a terapia foi interrompida em 13,3% dos pacientes.
- A neuropatia sensorial periférica (PNP) de grau 3 ou 4 foi encontrada em 14,5% dos pacientes com dose mais elevada e em 8,1% com dose mais baixa contra 2,7% com paclitaxel contendo solvente.
O ajustamento da dose melhorou assim claramente o perfil de risco-benefício (benefício pCR mantido, aderência mais elevada, menos PNP). O facto de o pCR ser ainda melhor do que com a dose mais elevada poderia estar relacionado com diferenças nas características de base (afinal de contas, o pCR também foi aumentado no braço comparador).
As mutações PIK3CA podem prever a resistência
No subgrupo de pacientes com tumores HER2-positivos, aqueles com mutações PIK3CA foram novamente examinados separadamente. Estas mutações são comuns no cancro da mama e – como recentemente demonstrado – contribuem para um pCR mais profundo sob duplo bloqueio com trastuzumab/lapatinibe. E o nab-paclitaxel e trastuzumab/pertuzumab?
Globalmente, o pCR foi significativamente mais baixo em tumores com mutações PIK3CA do que no grupo de tipo selvagem (47,7% vs. 66,7%; p=0,009). Este efeito, em contraste com o bloqueio duplo com trastuzumab/lapatinibe, era independente do estado do receptor hormonal mas dependente do taxano utilizado: A mesma tendência foi encontrada no grupo nab-paclitaxel com menor pCR na mutação (38,7% vs. 72,0%; p=0,001), enquanto que não foi o caso do taxano contendo solvente (55,9% vs. 60,9%; p=0,690).
As mutações PIK3CA nos carcinomas mamários HER2-positivos parecem assim prever se as pacientes são resistentes ao trastuzumab/pertuzumab e nab-paclitaxel.
ADAPT-TN: nab-paclitaxel e carboplatina funcionam bem
O tratamento padrão para o cancro da mama tri-negativo é a quimioterapia adjuvante à base de taxano/antraciclina. Nas abordagens neoadjuvantes, por exemplo com carboplatina, os pacientes com tumores quimiossensíveis e melhor prognóstico podem ser identificados através de pCR. Os dados de GeparSixto, também apresentados no congresso, mostraram uma clara vantagem em pCR e sobrevida livre de doenças para pacientes em carboplatina (adicionados a um regime contendo antraciclina).
O ensaio aleatório ADAPT-TN testou uma abordagem neoadjuvante sem antraciclina de nab-paclitaxel (125 mg) combinada com carboplatina ou gemcitabina. O respectivo regime foi administrado ao longo de doze semanas. Após a cirurgia, o pCR foi determinado e os pacientes foram recomendados como terapia adjuvante padrão baseada em antraciclina. Os participantes eram 336 doentes com uma idade média de 50 anos com cancro da mama triplo-negativo de fase cT1c-cT4c.
O pCR (ypT0/ypN0) foi 26,9% no grupo gemcitabine e 46,8% no grupo carboplatina (p<0,001). A tolerabilidade foi significativamente melhor com carboplatina: enquanto os eventos adversos graves associados ao tratamento ocorreram em 13% dos doentes que receberam nab-paclitaxel/gemcitabina e as reduções de dose foram necessárias em 20,6%, os números correspondentes foram significativamente mais baixos no grupo nab-paclitaxel/carboplatina a 5% e 5%, respectivamente. 11,9% – o mesmo se aplica às infecções de grau 3-4 (6,1% vs. 1,3%) e elevações de alanina-aminotransferase (11,7% vs. 3,3%). Para além da própria terapia, os seguintes factores foram positivamente associados à resposta na análise provisória planeada: Factor de proliferação Ki67 na linha de base, idade >50 anos e baixa contagem de células tumorais na biópsia após três semanas (<500 células tumorais e/ou Ki67 ≤10%).
Dados os bons resultados de toxicidade e pCR, que se comparam favoravelmente com os de regimes mais longos contendo anthraciclina/taxano/carboplatina, alguns pacientes podem ser tratados em excesso com quatro ciclos adicionais de anthraciclina/ciclofosfamida e podem beneficiar de tais novas abordagens sem anthraciclina.
Fonte: San Antonio Breast Cancer Symposium, 8-12 de Dezembro de 2015, San Antonio
InFo ONcOLOGIA & HaEMATOLOGIA 2016; 4(1): 4-5
