“Mudámos enormemente o tratamento do cancro dos ovários”.

O cancro do ovário continua a ser um dos tumores ginecológicos mais mortais nas mulheres [1]. Contudo, a aprovação de novas opções de tratamento levou a avanços consideráveis na terapia nos últimos anos [2]. O Dr. Mansoor Raza Mirza e o Prof. Martin Heubner falam sobre o status quo e o futuro do tratamento para doentes com cancro dos ovários.

Mansoor Raza Mirza, MD
Chefe do Departamento de Oncologia no Rigshospitalet – Hospital Universitário de Copenhaga, Dinamarca, Presidentes da ENGOT (European Network of Gynaecological Oncological Trial Groups), Faculdade da ESMO e ESGO

Prof. Dr. med. Martin Heubner
Médico Chefe Ginecologia do Departamento de Mulheres e Crianças – Kantonsspital Baden, Suíça

1. Desde 1 de Abril de 2021, o niraparibe é o único inibidor PARP (PARPi) aprovado para monoterapia de primeira linha de cancro ovariano avançado, sensível à platina, com deficiência de recombinação homóloga (HRD), independentemente do estatuto BRCA [4]. O que é que isto significa para o tratamento destes pacientes?

Dr Mirza: Com os dados do ensaio PRIMA, temos provas sólidas da eficácia da terapia de manutenção do niraparibe em doentes com cancro dos ovários [siehe Wichtige Fakten zur PRIMA-Studie] [3]. Um dos principais pontos finais do estudo foi a sobrevivência sem progressão (PFS) dos pacientes com DRH. Neste grupo, distinguimos entre pacientes com mutação BRCA (BRCAmut) e sem mutação BRCA (BRCAwt). Temos o prazer de informar que observámos um benefício significativo em termos de PFS com niraparib em comparação com placebo, independentemente do subgrupo. Dois anos após o início do estudo, descobrimos que a administração a curto prazo de PARPi proporcionou um benefício real a longo prazo, com perfis de eficácia semelhantes em doentes com DRH/BRCAmut e DRH/BRCAwt [3].

Prof. Heubner: Antes do estudo PRIMA, já era claro para nós que PARPi são uma terapia eficaz para os pacientes BRCAmut [5]. Contudo, apenas 10-20% dos doentes têm uma mutação BRCA, enquanto uma proporção muito maior de doentes com cancro dos ovários tem DRH [6].

Dr Mirza: Na população do estudo PRIMA, 50,9% dos pacientes tinham DRH [3].

Prof. Heubner: É isso mesmo. Isto significa que, com base nestes dados e no novo rótulo do niraparibe, podemos agora oferecer a uma grande proporção de doentes com cancro ovariano avançado um tratamento de rotina inovador e uma nova perspectiva.

2 As directrizes mais recentes da OMPE recomendam a utilização de niraparibe para o tratamento de pacientes com mutação BRCA ou outro DRH [7]. O que pensa da terapia de manutenção com niraparib no contexto da paisagem de tratamento existente?

Heubner: Nos últimos 20 anos tem havido muito poucos progressos no tratamento do cancro dos ovários. Durante anos dependemos apenas da quimioterapia padrão, mais tarde pudemos acrescentar bevacizumab. Os inibidores da angiogénese actuam como estimuladores da quimioterapia, especialmente em pessoas com uma elevada carga tumoral [8, 9]. No entanto, apesar de uma vantagem em termos de PFS, parecem funcionar apenas durante um período de tempo muito curto. Agora, com o PARPi, temos uma opção adicional – e uma muito eficaz. Penso que podemos até ser capazes de curar mais pacientes do que antes, e esse é, em última análise, o critério decisivo.

Dr Mirza: O facto de estarmos confiantes de que podemos curar mais pessoas é uma afirmação forte que não teria sido possível há alguns anos atrás. Embora ainda tenhamos de esperar por um período de observação de 10 a 15 anos, já podemos dizer que os dados gradualmente disponíveis são convincentes. Nos doentes que receberam niraparibe como tratamento de primeira linha durante 2 a 3 anos, a PFS estabilizou a um certo nível, embora todos tenham interrompido o tratamento há algum tempo [3]. É por isso que acredito que podemos curar alguns destes pacientes.

Prof. Heubner: Ou pelo menos ser capaz de lhes oferecer uma esperança de vida visivelmente mais longa.

3. Como estimar um potencial efeito sinérgico de uma combinação de um PARPi com um inibidor de angiogénese?

Prof. Heubner: Sabemos que cada um destes tratamentos é eficaz por si só. Sabemos também que a combinação é eficaz, prática e segura [3, 5, 10]. O que ainda não sabemos é se o tratamento combinado é mais eficaz do que a inibição PARP por si só. Os ensaios clínicos anteriores careceram ou da monoterapia PARPi ou do braço de monoterapia bevacizumab [10]. Em geral, não espero benefícios adicionais significativos nas pessoas que já respondem bem a um PARPi, uma vez que o PARPi pode compensar o efeito do inibidor da angiogénese. Um desafio futuro será descobrir quais os pacientes que beneficiarão da combinação e quais não beneficiarão.

Dr. Mirza: O principal problema seria que ao combinar os dois medicamentos na terapia de primeira linha, deixaríamos de ter opções para a terapia de segunda linha. Independentemente de quaisquer benefícios, a aplicação sequencial é provavelmente a melhor opção.

Heubner: Isto leva-nos a uma questão muito importante: Os inibidores de angiogénese têm um lugar na terapia de primeira linha? Temos agora provas suficientes de que os PARPi são mais eficazes do que os inibidores da angiogénese nos pacientes apropriados [3, 5, 8-10]. Devido às restrições específicas de cada país à utilização de bevacizumab na terapia de primeira linha, os inibidores de angiogénese poderiam passar para a terapia de segunda linha para uma proporção considerável dos nossos pacientes. Contudo, em pessoas com elevada carga tumoral, os inibidores de angiogénese ainda podem ser uma opção muito boa na primeira linha [8, 9].

4) Como pode o niraparibe como monoterapia oral uma vez por dia ajudar a melhorar a qualidade de vida durante a terapia de manutenção?

Dr Mirza: Tomá-lo uma vez por dia ajuda certamente a melhorar a conformidade, e tomá-lo à noite também pode reduzir efeitos secundários como fadiga e náuseas [4].

Heubner: A maioria dos pacientes tolera bem o niraparibe, o que o torna ideal para a terapia de manutenção com boa qualidade de vida [3]. Globalmente, os efeitos secundários no contexto do tratamento PARPi são muito diversos. Alguns pacientes quase não notam nada e praticamente não há toxicidade hematológica, especialmente se a dose inicial for ajustada individualmente ao peso corporal e à contagem de plaquetas1. Outros, porém, experimentam náuseas, dores de cabeça, insónia, artralgia e fadiga, para além das reacções hematológicas que observamos regularmente. Normalmente, estes efeitos secundários são bem geríveis [3].

Dr Mirza: A causa destes efeitos secundários é difícil de determinar, mas em geral os PARPi são bem tolerados. Conseguimos um bom cumprimento em todos os ensaios PARPi, com apenas 10-15% dos participantes a abandonarem os ensaios devido à toxicidade. Para um medicamento que é administrado diariamente, esta é uma proporção muito pequena [3].

¹ Niraparib deve ser administrado nesta dose inicial: 200 mg em doentes com um peso corporal < 77 kg ou contagem de plaquetas < 150,000/µl ou 300 mg em doentes com um peso corporal ≥ 77 kg e contagem de plaquetas ≥ 150,000/µl [4].

No estudo PRIMA, a boa gestão dos pacientes contribuiu para que a maioria dos participantes (88%) continuasse o tratamento [3]. Qual é a sua experiência com o perfil de segurança do niraparib na prática clínica?

Prof. Heubner: Nas primeiras semanas e meses, o acompanhamento rigoroso da terapia é de importância central. É muito importante monitorizar o estado dos pacientes, examiná-los pessoalmente numa base regular, falar sobre os efeitos secundários e verificar o hemograma. Se respondermos rapidamente aos efeitos secundários, apoiamos os doentes a permanecerem na terapia.

Dr Mirza: A hemotoxicidade, ou seja, trombocitopenia e leucopenia, já ocorre nas primeiras semanas de tratamento [11]. As náuseas e vómitos também se manifestam normalmente no primeiro mês ou não se manifestam de todo [12]. É por isso que é especialmente importante examinar semanalmente os pacientes durante as primeiras semanas e estar atento a quaisquer efeitos secundários. A concentração de hemoglobina, por outro lado, também pode cair repentina e inesperadamente num momento posterior, razão pela qual se deve permanecer sempre vigilante. Uma vez controlados os efeitos secundários iniciais, vemos os doentes de 4 em 4 semanas.

6. HRD e BRCA são biomarcadores importantes para o tratamento com niraparibe. Qual é o esquema de teste HRD e BRCA mais útil para si?

Dr Mirza: No Rigshospitalet, queremos ter a certeza de que não perdemos nada, por isso decidimos que todos os pacientes devem ser testados para mutações somáticas BRCA. Depois perguntamos à doente se concorda com outro teste para detectar uma mutação na linha germinal. Os pacientes BRCAwt são também testados para outros DRH.

Prof. Heubner: No hospital cantonal de Baden testamos todos os pacientes para detectar mutações na linha germinal. No entanto, não testamos as mutações somáticas como padrão. Examinamos pacientes com BRCAwt para mutações somáticas BRCA e outros DRH.

7. Pode dar uma perspectiva sobre que questões serão relevantes para a utilização do PARPi no futuro?

Heubner: Uma rechamada com PARPi após terapia de primeira linha deve certamente ser cuidadosamente considerada. Um primeiro estudo mostrou que alguns pacientes poderiam beneficiar [13]. No entanto, as mutações de costas e outros mecanismos podem por vezes causar resistência ao PARPi. É possível testar isto e precisamos de decidir se devem ser adoptados algoritmos apropriados na nossa rotina diária.

Dr Mirza: Há ainda uma necessidade não satisfeita de melhores opções de tratamento para os pacientes com capacidade de RH. Por conseguinte, é importante planear ensaios clínicos que tenham como alvo a população com capacidade de RH. Além disso, são necessários mais estudos para investigar a eficácia do PARPi em combinação com outros agentes tais como inibidores de ATR ou mesmo outros PARPi.

Prof. Heubner: As combinações podem ser o futuro. Esperamos que muitos pacientes venham a beneficiar destas possibilidades emergentes.

Dr Mirza: Os nossos progressos actuais dão uma boa perspectiva para estes pacientes. É um privilégio para nós fazer parte disto, porque mudámos enormemente o tratamento do cancro dos ovários.