Para pacientes com leucemia linfocítica crónica refratária ou recaída, estão actualmente a ser investigados vários agentes que mostram resultados promissores. No congresso da EHA em Milão, o foco foi o inibidor de cinase ibrutinib e o inibidor BCL-2 ABT-199. Ambos mostram elevadas taxas de resposta com um perfil de segurança controlável.
(ag) Na leucemia linfocítica crónica (CLL), o processo de apoptose não prossegue normalmente. As células CLL exageram a chamada proteína BCL-2. BCL-2 é, por sua vez, anti-apoptótico. A sobreexpressão nas células cancerosas promove assim o crescimento de tumores e a inibição do BCL-2 leva as células à apoptose. Os miméticos de BH3 inibem em princípio todas as proteínas anti-apoptóticas BCL que exprimem o BH3. Isto leva à apoptose, mas também em células que se quer realmente poupar (plaquetas, via BCL-XL). Por conseguinte, foi desenvolvido o inibidor selectivo ABT-199, que apenas visa as células cancerígenas BCL-2-expressoras. Consequentemente, é um inibidor selectivo e potente do BCL-2 que está a ser investigado, entre outras coisas, como monoterapia em CLL refractária ou recaída. Os resultados preliminares de tal ensaio da fase I, que ainda está em curso, foram apresentados pelo Prof. John Seymour, MD, Melbourne, no Congresso EHA deste ano em Milão.
O foco principal foi a segurança e os dados farmacocinéticos. Além disso, devem ser encontradas a dose máxima tolerável e a dose recomendada para os ensaios da fase II. Os dados preliminares de eficácia foram o objectivo secundário do estudo.
Em Abril, 105 pacientes tinham sido inscritos. Em média, eles já tinham recebido quatro terapias anteriores. 78 deles eram avaliáveis, alcançaram taxas de resposta muito elevadas: A taxa de resposta global foi de aproximadamente 77, a taxa de resposta completa foi de aproximadamente 23%. Isto é notável numa população tão bem tratada, segundo o Prof. Seymour, além disso, a eficácia era independente do estatuto de 17p. Em comparação com o ibrutinibe, o ABT-199 parece levar a uma destruição muito mais rápida das células cancerosas, mesmo em doentes de alto risco CLL, disse o Prof. Seymour.
A análise preliminar em onze dos 18 pacientes com resposta completa não encontrou indícios de doença residual em seis e pouco em quatro. Uma omissão de doença residual mínima foi mesmo encontrada em subgrupos de alto risco com uma anomalia cromossómica del(17p), um gene de cadeia rica em imunoglobulina (IGHV) não mutado e em doentes cuja doença é refratária à fludarabina.
Além disso, foi calculada uma taxa de sobrevivência sem progressão de 59% para pacientes tratados com pelo menos 400 mg ABT-199 durante dois anos.
Aumento do risco de síndrome de lise tumoral?
A síndrome de lise tumoral (SLT) é uma decomposição muito rápida do tecido tumoral, que pode causar graves perturbações metabólicas devido ao aumento do número de metabolitos no sangue. Portanto, a equipa do Prof. Seymour tomou a escalada da dose de ABT-199 sob supervisão atenta (20 mg na semana 1 a 400 mg na semana 5).
Sete pacientes (7%) desenvolveram TLS antes do regime de aumento de dose, mas não houve casos após a introdução do novo regime. 400 mg está actualmente a ser estabelecido e estudado como a dose de extensão mais segura.
Segundo o Prof. Seymour, o perfil de segurança a longo prazo é muito bom, com apenas alguns pacientes a descontinuarem a medicação devido a toxicidade após as primeiras semanas. Em Abril, foi contabilizado um total de 37 descontinuações, 22 devido à progressão da doença, 12 devido a efeitos secundários, dois devido à possibilidade de transplante e um devido à necessidade de tratamento com warfarina. Os efeitos secundários mais comuns incluíam náuseas, diarreia, fadiga e anemia.
No futuro, tais medicamentos poderiam também ser combinados com outras moléculas ou anticorpos para melhorar ainda mais os resultados, disse o perito. Estão em curso os ensaios das Fases II e III, também em combinação com anticorpos anti-CD20 e quimioterapia padrão.
E qual é o estatuto do ibrutinibe?
Há também notícias sobre o inibidor de tirosina quinase de Bruton ibrutinibe, que bloqueia a via de sinalização do receptor da célula B através do local de comutação da cinase. Num ensaio internacional multicêntrico fase III (RESONATE), a monoterapia foi comparada ao anticorpo anti-CD-20 do catumumabe em doentes com CLL refratária ou recaída ou pequeno linfoma linfocítico (SLL). 391 pacientes para os quais uma ou mais terapias anteriores tinham sido ineficazes foram randomizados para os grupos ibrutinib (420 mg/d até à progressão) ou ofatumumab (300/2000 mg em doze doses). Os resultados foram apresentados por Peter Hillmen, MD, Leeds, no Congresso da EHA. O parâmetro primário era a sobrevivência sem progressão; os parâmetros secundários eram a sobrevivência global, a taxa de resposta e a segurança.
- O grupo ibrutinib incluiu 195 pessoas (mediana com três terapias prévias) e o grupo ofatumumab incluiu 196 pessoas (mediana com duas terapias prévias).
- Os pacientes estiveram no estudo durante uma mediana de 9,4 meses: o Ibrutinib prolongou significativamente a sobrevivência sem progressão em comparação com o ofatumumab. Isto significou uma redução de 78,5% do risco de doença progressiva ou morte no grupo ibrutinibe.
- A sobrevivência global foi também significativamente prolongada com o inibidor da cinase (ambos os braços não conseguiram atingir a mediana, p=0,0049), representando uma redução do risco de 56,6%.
- A taxa de resposta global foi significativamente mais elevada com o ibrutinibe (42,6 vs. 4,1%, p<0,0001).
- Os pacientes com del(17p) também beneficiaram em termos de progressão e de sobrevivência global, bem como de resposta.
- O Ibrutinibe causou diarreia e náuseas mais frequentemente em comparação com o ofatumumab. A fibrilação atrial e os eventos de hemorragia foram também mais frequentes com o ibrutinibe. No entanto, em geral, os efeitos secundários que levaram à interrupção do tratamento foram igualmente frequentes nos dois braços.
O perfil de segurança é comparável ao já conhecido perfil de segurança [1], bem gerível e raramente leva a reduções ou descontinuidades de dose, disse o orador. 86,2% no grupo do ibrutinibe continuam a terapia e 57 pacientes mudaram para este agente após experimentarem a progressão no grupo doatumumab. O Dr. Hillmen concluiu que o ibrutinibe mostrou um claro benefício como agente único para pacientes com refractários ou recaídas CLL/SLL, independentemente do estado del(17p).
Fonte: Congresso da EHA 2014, 12-15 de Junho de 2014, Milão
Literatura:
- Byrd JC, et al: Atingir BTK com ibrutinib em leucemia linfocítica crónica recidivante. N Engl J Med 2013; 369: 32-42.
InFo Oncologia & Hematologia 2014; 7(2): 31-31
