Os esforços para investigar a patogénese da psoríase e da dermatite atópica deram os seus frutos, uma vez que numerosas terapias inovadoras e patogénicas estão actualmente em preparação ou já estão disponíveis. Peritos falaram sobre novos desenvolvimentos na reunião anual do aniversário do SGDV. A activação das células T desempenha um papel central tanto na psoríase como na dermatite atópica.
A activação das células T desempenha um papel central tanto na psoríase como na dermatite atópica. A psoríase em placas centra-se nas células T helper (TH)17 interleucinas (IL)-23 dependentes de TH, enquanto a dermatite atópica centra-se nas células TH2 e TH22 activadas.
Primeiro representante de uma nova classe de biólogos
Como primeiro inibidor selectivo da IL-23, o anticorpo monoclonal guselkumab (Tremfya®) recebeu a aprovação do Swissmedic e, em 1.8.2018, também a aprovação do seguro de saúde para o tratamento da psoríase em placas. Ao contrário do bloqueador IL-12/IL-23 ustekinumab (Stelara®), que é um anticorpo monoclonal dirigido contra p40 (subunidade de ambas as interleucinas), o guselkumab é dirigido contra a subunidade p19 específica da IL-23. O Prof. Dr. Curdin Conrad, Médico Dermatologista Sénior, Hospital Universitário de Lausanne (CHUV) explicou porque é que o bloqueio específico da IL-23 é uma opção terapêutica particularmente bem sucedida devido à patogénese da psoríase em placas. IL-23 e IL-17 são as principais citocinas na psoríase em placas. As células dendríticas convencionais activadas por TNF-α produzem IL-23 na pele dos doentes com psoríase, que é responsável pela diferenciação das células T auto-imunes em células TH17 e pela sua expansão e sobrevivência. A IL-17 libertada pelas células TH17 provoca placa psoríase com hiperproliferação epidérmica, recrutamento de neutrófilos e formação de peptídeos antimicrobianos.
Bloqueio da IL-23 e doença de Crohn
Embora ustekinumab seja também indicado para o tratamento da doença de Crohn, o bloqueio da IL-17 surpreendentemente não melhora a doença de Crohn e pode mesmo causar exacerbações. Para explicar este efeito paradoxal, foi feita a hipótese de que existem dois tipos diferentes de células TH17, patogénicas por um lado e não patogénicas por outro. As células patogénicas TH17 são dependentes da IL-23, enquanto que as células não patogénicas, imunoreguladoras TH17 não são. Ambos os tipos de células são responsáveis pela reparação da função da barreira intestinal e pelo controlo do crescimento bacteriano e fúngico, mas apenas as células patogénicas TH17 desencadeiam a inflamação dos tecidos. O bloqueio IL-23 afecta apenas as células patogénicas TH17, de modo a que a inflamação diminua. O bloqueio IL-17, por outro lado, também impede a reparação da função da barreira, o que pode levar ao agravamento da doença de Crohn. Estão actualmente em curso estudos para tratar a doença inflamatória intestinal com guselkumab.
Guselkumab superior a adalimumab
O início da acção de guselkumab é rápido, a eficácia clínica é muito boa e sustentada, e o perfil de segurança é favorável, disse o orador. A dosagem é de 100 mg por via subcutânea (uma injecção cada em semanas 0 e 4 para indução, depois uma dose de manutenção a cada 8 semanas) e não precisa de ser adaptada ao peso corporal. Guselkumab aprovada pelo Swissmedic para psoríase moderada a grave em placas como biologia de primeira linha (em caso de resposta inadequada às terapias sistémicas convencionais ou PUVA). Três ensaios aleatorizados, controlados e duplo-cegos da fase 3 levaram à aprovação. O orador relatou os resultados da terapia de guselkumab durante dois anos no ensaio VOYAGE-1. Neste estudo de três braços, os pacientes foram randomizados para guselkumab ou placebo (mudar para guselkumab a partir da semana 16) ou adalimumab (mudar para guselkumab a partir da semana 52) [1]. Após um ano de tratamento, foi observada uma resposta PASI75 em 92,5% dos doentes com guselkumab e 72,4% com adalimumab (resposta PASI100 em 50,5% e 24,0%, respectivamente). Após um total de 100 semanas, houve uma resposta PASI75 em cerca de 95% e uma resposta PASI100 em cerca de 50% em todos os três grupos [1].
Tratamentos de base patogénica para dermatite atópica
As perturbações da barreira cutânea, os mecanismos imunológicos, os estímulos ambientais tais como alergénios e as alterações do microbioma cutâneo contribuem para a complexa patogénese da dermatite atópica. Estão actualmente a ser pesquisados em grande número tratamentos inovadores e de base patogénica. A Dra. Amy Paller, Northwestern University Feinberg School of Medicine, Chicago, EUA, apresentou uma visão geral dos novos desenvolvimentos. Mesmo antes do início da dermatite atópica, está presente um distúrbio da barreira cutânea. A reparação precoce da barreira cutânea com emolientes tem um efeito favorável sobre o risco de doença. Num ensaio aleatório controlado, o cuidado diário de todo o corpo com emolientes, a partir das primeiras três semanas de vida, reduziu o elevado risco de dermatite atópica em 64 recém-nascidos em 50% após seis meses, em comparação com o grupo de controlo sem emolientes (incidência acumulada de doença 22% versus 43%) [2]. A eficácia desta opção de prevenção simples e barata ainda precisa de ser confirmada em estudos maiores, disse o orador.
Bloqueio bem sucedido do caminho de sinalização da IL-4 e IL-13
Os antigénios que penetram através da barreira cutânea defeituosa encontram células dendríticas na epiderme e derme, resultando em activação imunitária. Sobretudo as células TH2 e TH22 são activadas. As citocinas TH2 IL-4, IL-5, IL-13 e IL-31 estimulam a síntese de IgE e desencadeiam reacções inflamatórias atópicas e prurido. Existem actualmente numerosos agentes biológicos e de pequenas moléculas na conduta que visam as vias de sinalização da activação imunitária. O dupilumab bloqueador IL-4/IL-13, que já está aprovado nos EUA e na UE e é injectado subcutaneamente a cada quinzena, liga-se à subunidade em células imunitárias que são idênticas em ambos os receptores de interleucinas. Os efeitos são dramáticos em adultos com dermatite atópica moderada a grave, disse ela. Foram também alcançados resultados muito bons em adolescentes entre os 12 e 17 anos de idade num estudo aleatório e controlado por placebo na fase 3. Bloqueadores selectivos de IL-13 (por exemplo, tralokinumab, lebrikizumab) também estão actualmente a ser desenvolvidos.
Inibidores de JAK orais e tópicos
JAK-STAT (Janus kinase – Transdutor de Sinal e Activador de Transcrição) forma uma via de sinalização intracelular que assegura que citoquinas como a IL-4, IL-13, IL-31, que tenham atracado nos seus receptores, produzam efeitos fisiopatológicos. O STAT fosforilado por JAKs activados entra no núcleo e desencadeia a transcrição de genes. Actualmente, os inibidores JAK estão a ser testados tanto para aplicação tópica (ex. ruxolitinibe, delgocitinibe) como para administração oral (ex. baricitinibe, upadacitinib) como tratamento para dermatite atópica. Os primeiros resultados indicam uma elevada eficácia sem efeitos secundários graves. O orador salientou que os medicamentos orais, de alvo molecular, são particularmente atractivos para a prática pediátrica.
Fonte: palestra de Curdin Conrad no Janssen-Cilag’s Company Symposium I (30.8.2018) e Key Lecture 1 de Amy Paller (31.8.2018), 100. Reunião anual do SGDV, Lausanne.
Literatura:
- Griffiths CEM et al: Long-term effectiveness of guselkumab for the treatment of moderate to severe psoriasis: Results from the phase 3 VOYAGE 1 trial throuh two years. J Dermatol 2018; 17: 826-832.
- Simpson EL et al: A melhoria emoliente da barreira cutânea desde o nascimento oferece uma prevenção eficaz da dermatite atópica. J Allergy Clin Immunol 2014; 134: 818-823.
PRÁTICA DA DERMATOLOGIA EM 2018; 28(5): 33-34
