O anti-corpo conjugado de emtansina trastuzumab, T-DM1 (Kadcyla®), é composto pelo anticorpo trastuzumab e o agente quimioterápico DM1 e está actualmente a ser investigado para o tratamento dos cancros HER2-positivos. Suprime especificamente a sinalização do HER2, que é relevante para o crescimento do tumor, e coloca a substância destruidora de células DM1 directamente nas células tumorais HER2-positivas. Além disso, parece induzir o corpo a combater as próprias células cancerosas através do sistema imunitário. Os resultados sobre este novo agente bem como sobre o rituximab subcutaneamente foram apresentados no congresso da DGHO em Viena.
(ag) “Estudos pré-clínicos mostram uma maior actividade em comparação apenas com o trastuzumab, um efeito que afecta especificamente apenas o HER2, e actividade também em tumores trastuzumab-refractários [1]”, diz o Prof. Peter Schmid, MD, Brighton.
Um estudo da fase II em 2011 [2] reavaliou a eficácia após resultados de um estudo anterior da fase I mostrou que o T-DM1 era bem tolerado na dose máxima de 3,6 mg/kg de peso corporal de três em três semanas e funcionava concomitantemente em doentes com cancro da mama metastásico positivo HER2 (MBC) que estavam anteriormente a tomar trastuzumab.
Métodos: Foram estudados 112 doentes com hemograma HER2-positivo que tinham experimentado uma progressão com o trastuzumab e a quimioterapia. A dose era de 3,6 mg/kg de peso corporal de três em três semanas.
Resultados: O T-DM1 mostrou uma actividade robusta nestes pacientes fortemente pré-tratados. A taxa de resposta foi melhor nos doentes com expressão mais elevada de HER2.
Paisagem terapêutica hoje e amanhã
“Antes do T-DM1 e do pertuzumab, a paisagem de tratamento era a seguinte: Na primeira linha, quimioterapia mais trastuzumab era o padrão, na segunda linha capecitabina mais lapatinibe e na terceira linha não havia uma via de tratamento amplamente aceite”, diz o Prof. Schmid. “Existe agora um estudo comparativo com T-DM1 para cada um destes níveis”.
- Na primeira linha , um estudo de fase II [3] compara o T-DM1 com o trastuzumab mais o docetaxel. Conclui que o novo agente proporciona uma sobrevivência sem progressão significativamente mais longa do que o medicamento de comparação em pacientes com hemograma HER2 positivo de primeira linha. O perfil de segurança foi positivo.
- Também na primeira linha, o ensaio da fase III MARIANNE está actualmente a comparar três tratamentos diferentes: T-DM1 só, T-DM1 mais pertuzumab e trastuzumab mais quimioterapia de taxano.
- Na segunda linha, o ensaio EMILIA fase III está a comparar o T-DM1 com capecitabina mais lapatinibe. Os resultados iniciais mostram que o T-DM1 aumentou significativamente a sobrevivência sem progressão, conforme avaliado por um painel de revisão independente, em comparação com o outro braço. Também melhorou a sobrevivência global e teve menos eventos adversos de grau ≥3 do que o medicamento de comparação.
- Na terceira linha , o ensaio TH3RESA está a comparar o T-DM1 com a escolha de terapia do médico em pacientes já tratados com Herceptina e lapatinibe. Os resultados iniciais mostram que o T-DM1 melhorou significativamente a sobrevivência sem progressão em comparação com outras combinações de trastuzumab. O perfil de segurança foi positivo.
“Assim, de acordo com os resultados iniciais, o T-DM1 tem uma actividade significativa em todas as indicações de tratamento e é superior às terapias padrão alternativas na segunda ou terceira linha. O efeito está dependente da expressão HER2, mas de resto consistente em todos os subtipos. O composto também tem um perfil de toxicidade mais favorável em comparação com as terapias padrão e a incidência de toxicidade cardíaca é baixa”, resumiu o Prof Schmid.
Rituximab subcutâneo
O Dr. med. Clemens Wendtner, Munique, falou da nova formulação do anticorpo anti-CD20 rituximab subcutâneo mais hialuronidase: Potencialmente, o subcutâneo oferece as seguintes vantagens sobre a administração i.v:
- aplicação mais rápida
- menor permanência do paciente no hospital/ clínica/dia/prática como resultado
- maior cumprimento
- Economia de tempo, recursos e custos para os médicos.
A hialuronidase subcutânea também aumenta a distribuição do fármaco co-injectado. O facto de o rituximab poder ser administrado subcutaneamente, possivelmente numa dose fixa, significa que há menos erros de dosagem. Formulações intravenosas de anticorpos tais como rituximab e trastuzumab requerem dosagens baseadas na área de superfície corporal ou peso corporal. Isto torna-os mais propensos ao erro e associados a uma elevada variabilidade farmacocinética. Além disso, não reflectem adequadamente a exposição real a um fármaco.
“Os primeiros estudos clínicos mostram uma boa eficácia em comparação com rituximab i.v.: O estudo fase III SABRINA atingiu o primeiro ponto final de não-inferioridade em comparação com a administração intravenosa (375 mg/m2). A mudança para a administração subcutânea (1400 mg dose fixa) não parece afectar a actividade anti linfoma do rituximab, mas parece aumentar a redução absoluta do risco (RAA). Não houve novos sinais de segurança medicamente relevantes que pudessem ter sido associados à dose mais elevada. A aprovação para o rituximab subcutâneo é, por conseguinte, esperada para a indicação de linfoma folicular e linfoma difuso de grandes células B (DLBCL) no primeiro trimestre de 2014″, o Dr. Wendtner concluiu a sua apresentação.
Fonte: “Antibodies reloaded: New applications and antibody-drug conjugates”, Simpósio Satélite da Roche Pharma AG no Congresso da DGHO, 18-22 de Outubro de 2013, Viena.
Literatura:
- Lewis Phillips GD, et al: Alvejando o cancro da mama HER2-positivo com trastuzumab-DM1, um conjugado de fármacos anti-cito tóxicos. Cancer Res 2008 Nov 15; 68(22): 9280-9290. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-08-1776.
- Burris HA, et al: Estudo de fase II do medicamento anticorpo conjugado trastuzumab-DM1 para o tratamento do receptor 2 (HER2) do factor de crescimento epidérmico humano – cancro da mama positivo após terapia prévia dirigida pelo HER2. J Clin Oncol 2011 Fev 1; 29(4): 398-405. doi: 10.1200/JCO.2010.29.5865. Epub 2010 dez 20.
- Hurvitz SA, et al: Estudo aleatório de fase II de emtansina transtuzumab versus transtuzumab mais docetaxel em doentes com cancro da mama receptor do factor de crescimento epidérmico humano 2-positivo metastásico. J Clin Oncol 2013 Mar 20; 31(9): 1157-1163. doi: 10.1200/JCO.2012.44.9694. epub 2013 Fev.
CongressoEspecial 2014; 6(1): 15-16
InFo Oncologia & Hematologia 2014; 2(2): 39-40
