O lúpus eritematoso sistémico (LES) é frequentemente um grande desafio não só para as pessoas afectadas, mas também para os médicos. Apesar das numerosas opções terapêuticas, o tratamento é geralmente um andar de corda bamba entre a perigosa actividade auto-imune e a imunossupressão com muitos efeitos secundários. As directrizes actuais servem de apoio a uma terapia óptima. Graças aos medicamentos recentemente aprovados, os limites da terapia de orientação podem ser expandidos.
O LES é uma doença multiorgânica com uma aparência multifacetada. Tipicamente, a doença tem um curso de recaída. Ter estes episódios sob controlo nem sempre é fácil. No entanto, o objectivo deve ser o de alcançar a menor actividade de doença possível. Isto porque as recidivas recorrentes causam danos irreversíveis, o que está associado a um mau prognóstico. Mas como pode a actividade da doença ser contida?
Avaliação da acitividade da doença
Lúpus eritematoso sistémico é, como o nome sugere, sistémico. Por conseguinte, vários resultados clínicos que mapeiam sistemas de múltiplos órgãos são utilizados principalmente para avaliar a actividade da doença. O SLEDAI, o BILAG, o SLAM, o LAI e o ECLAM são todos pontuações fiáveis e funcionais para avaliar a actividade lupus. Nas actuais directrizes EULAR (European Alliance Of Associations For Rheumatology) , contudo, o SLEDAI e o BILAG são utilizados principalmente, razão pela qual explicamos aqui brevemente estas duas pontuações [2].
- O SLEDAI (Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index) bem como a sua modificação, o SELENA-SLEDAI, consiste em 24 valores laboratoriais ponderados e resultados clínicos. O SLEDAI é provavelmente a pontuação mais fácil de usar e tem um valor máximo de 105 [3]. É ideal para utilização no ambiente clínico.
- O BILAG avalia a actividade de doenças clínicas em oito sistemas de órgãos e integra assim um total de 86 dados. Cada órgão é avaliado individualmente e dividido em categorias de A a E. A descreve uma actividade muito elevada da doença no órgão correspondente, D um curso estável da doença e E significa que o órgão nunca foi afectado pelo lúpus. Os números são então atribuídos à classificação alfabética: A = 9, B = 3, C = 1, D = 0, E = 0. Assim, a actividade global do LES pode ser estimada. O valor máximo é 72. O BILAG é mais sensível do que o SLEDAI para a monitorização de um novo episódio de doença. No entanto, o BILAG é relativamente pesado de recolher e é, portanto, mais adequado para fins de estudo [3].
Nas directrizes actuais, a actividade da doença do LES está dividida em 3 categorias. Simplificada, esta classificação pode ser feita utilizando as pontuações que acabámos de explicar.
- Suave: SLEDAI ≤6; ≤1 BILAG B
Manifestações - Moderado: SLEDAI 7-12; ≥ 2 BILAG B
Manifestações e - Pesado: SLEDAI > 12; BILAG A
Manifestações
Directrizes actuais para o tratamento do LES
A terapia do LES é realizada de acordo com um esquema sofisticado passo-a-passo de acordo com a actividade da doença da pessoa afectada (Fig. 1) . O objectivo é a remissão do LES ou, pelo menos, a realização de uma baixa actividade de doença (LDA). Para este fim, a terapia com hidroxicloroquina tem sido recomendada para todos os pacientes com lúpus activo desde 2019. Anteriormente, a hidroxicloroquina só era indicada para pacientes com manifestações leves a moderadas. Para hidroxicloroquina, 5 mg/kg de peso corporal não deve ser excedido devido à retinotoxicidade da utilização a longo prazo. Isto leva a cabeças aquecidas, já que a eficácia da hidroxicloroquina foi provada com uma dose de 6,5 mg/kg de peso corporal. No entanto, forma sem dúvida a terapia de primeira linha. Além disso, os glucocorticoides fazem sempre parte da terapia de uma recaída. Contudo, estes não devem atingir uma dose máxima de 7,5 mg/d equivalente de prednisona para administração a longo prazo e devem ser descontinuados se possível. É útil para reduzir a terapia com esteróides iniciando a terapia imunomoduladora [2]. Além disso, o belimumab pode agora ser administrado em cursos refractários, que serão discutidos mais detalhadamente a seguir.
Novos medicamentos
A seguir, discutimos brevemente três medicamentos para os quais foram publicados estudos importantes desde a publicação das directrizes da EULAR. As terapias ainda não estão, portanto, integradas nas directrizes actualmente aplicáveis. No entanto, são particularmente interessantes para o tratamento da lupus nephritis. Esta manifestação de lúpus é actualmente tratada como terapia de segunda linha, para além da terapia sistémica de lúpus estabelecida com inibidores de calcineurina conhecidos, tais como o tacrolimus ou a ciclosporina.
Anifrolumab (Saphnelo)
O anifrolumab é um anticorpo monoclonal que inibe o receptor de interferão tipo 1 em macrófagos e células NK. Reduz assim o efeito de IFNα e de outros interferões de tipo 1, que estão significativamente envolvidos na patogénese do LES.
O anifrolumab foi administrado como terapia adicional aos regimes de terapia padrão com hidroxicloroquina, glucocorticóides e imunomoduladores. O ponto final primário no estudo TULIP-2 fase III foi uma melhoria singificativa no BICLA (BILAG-Based Composite Lupus Assessment). Já após as primeiras oito semanas, um efeito significativo poderia ser detectado em comparação com o grupo placebo. Também não houve efeitos secundários adicionais, excepto uma maior incidência de herpes zoster. Consequentemente, o anifrolumab foi aprovado pela FDA no ano passado para manifestações moderadas e graves de lúpus. A aprovação da EMA está ainda pendente.
Belimumab (Benlysta)
Belimumab é um anticorpo monoclonal que inibe o BLyS (Factor Estimulante dos Linfócitos B) . BLyS é normalmente produzido por monócitos e neutrófilos.
Belimumab já foi aprovado pela FDA e pela EMA para a terapia do LES em 2011. Contudo, só em 2020 é que o ensaio BLISS-LN demonstrou a eficácia do belimumab contra a nefrite lupus. O desfecho primário foi a resposta renal parcial com uma uPCR ≤0.7 (relação proteína urinária creatinina). O parâmetro secundário foi a resposta renal completa (uPCR ≤0.5). Os pontos finais primários e secundários foram atingidos por mais 10% de indivíduos após 104 semanas. Estudos posteriores da fase IV mostraram mesmo uma melhor resposta renal em mais de 20 por cento dos sujeitos.
Voclosporin (Lupkynis)
Voclosporin é um análogo de ciclosporina. Tal como a ciclosporina, a voclosporina inibe a calcineurina. A voclosporina reduz assim a produção de interleucina-2, o que é importante para a resposta imunitária mediada por células T. A voclosporina não só é mais potente do que a ciclosporina, como também tem uma gama terapêutica mais ampla. Este aumento da segurança da voclosporina elimina a necessidade da habitual monitorização da dose quando se toma ciclosporina. Além disso, a voclosporina estabiliza o citoesqueleto de actina dos podócitos renais. Isto apoia a função da membrana da cave.
O estudo fase III Aurora 1 investigou a eficácia contra a nefrite lupus. O parâmetro primário era a resposta renal completa e o parâmetro secundário era a resposta renal parcial. Após 52 semanas, a terapia com voclosporina em combinação com micofenolato mofetil e glucocorticoides de baixa dose mostrou uma taxa mais elevada de resposta renal completa. O perfil do efeito secundário era comparável ao do grupo placebo. Consequentemente, a voclosporina foi aprovada pela FDA em 2021. A aprovação da EMA está ainda pendente. A voclosporina é preferível à belimumab na nefrite por lúpus com alta proteinúria. Se o componente nefrítico estiver presente na lupus nephritis, recomenda-se a terapia com belimumab.
Estratégia de tratamento ao alvo
O objectivo geral da terapia do LES é a remissão sem medicação contínua para além da hidroxicloroquina. Os doentes são os que mais beneficiam de uma estratégia de tratamento orientada. Esta estratégia de tratamento está dividida em três passos, como mostra a figura 2 . Quando a remissão for alcançada, o objectivo deve ser o de parar os glicocorticóides e, mais tarde, o de parar os imunomoduladores. Se o doente tiver apenas atingido uma baixa actividade da doença e nenhuma remissão na linha de base, recomenda-se a redução gradual dos glicocorticóides e imunomoduladores. Felizmente, a terapêutica eficaz ajuda tão bem que, na grande maioria dos casos, um ataque agudo pode ser travado. O problema muito maior é o controlo a longo prazo da actividade da doença. Por conseguinte, a actividade lupus deve ser controlada a cada quatro a seis meses entre as etapas de tratamento. Desta forma, uma recaída pode ser detectada numa fase precoce durante a redução da terapia. Isto é particularmente importante porque ocorrem muitos danos de órgãos, especialmente no início de uma recaída. Após 6 meses de actividade lupus, já são visíveis danos irreversíveis em cerca de um quinto dos doentes. Os dois factores prognosticamente relevantes que têm um efeito protector na evolução da doença são, por um lado, uma longa duração da remissão e, por outro lado, a duração acumulada da ingestão de hidroxicloroquina. No entanto, muitas vezes é apenas uma questão de tempo até que a próxima recaída ocorra. Graças aos novos mecanismos de acção dos medicamentos recentemente aprovados, há pelo menos alguma esperança de que as fases de remissão durem mais tempo no futuro.
Congresso: SSAI
Literatura:
- Andrea Doria (Padova IT), New Strategies in the Management of SLE, Conferência SSAI 28.01.2022.
- Fanouriakis A, Kostopoulou M, Alunno A, et al: 2019 actualização das recomendações da EULAR para a gestão do lúpus eritematoso sistémico. Annals of the Rheumatic Diseases 2019;78:736-745.
- Lam GK, Petri M: Avaliação do lúpus eritematoso sistémico. Clin Exp Rheumatol. 2005 Set-Out; 23(5 Suppl 39): S120-132.
PRÁTICA DO GP 2022; 17(6): 24-25
