A terbinafina é considerada o padrão de ouro no tratamento da dermatofitose, mas os dermatófitos patogénicos que são resistentes à terbinafina representam uma nova ameaça. Num estudo, uma equipa de investigação suíça que envolveu o departamento de dermatologia do Hospital Universitário de Lausanne (CHUV) determinou a proporção de fungos cutâneos resistentes, analisou os mecanismos moleculares da resistência à terbinafina e validou um método para uma identificação fiável e rápida.
As infecções fúngicas da pele estão entre as dermatoses mais comuns [1]. As dermatofitoses associadas ao Trichophyton rubrum (T. rubrum) e/ou Trichophyton interdigitale (T. interdigitale) são a razão mais comum para a procura de tratamento dermatológico [2]. A terbinafina é o medicamento de eleição para as infecções por dermatófitos [3]. A resistência documentada à terbinafina em T. rubrum foi registada pela primeira vez em 2003 [4]. Verificou-se que a resistência numa estirpe de T. rubrum era causada por uma mutação de ponto único sem sentido no gene da esqualeno epoxidase (SQLE) que conduzia a uma substituição de aminoácidos, L393F [5,6]. Desde então, os casos de estirpes de Trichophyton resistentes à terbinafina tornaram-se mais frequentes e houve vários relatos, incluindo da Suíça e da Alemanha [1].
Metodologia
Entre 2013 e 2021, foram recolhidas amostras de doentes com suspeita de infecções por dermatófitos e analisadas micologicamente [1]. Para este estudo, todas as estirpes isoladas de Trichophyton rubrum e o complexo T. mentagrophytes/T. interdigital considerado. Os dermatófitos foram identificados como fungos patogénicos em 15,6% do total de 41.513 amostras dermatológicas. Os investigadores analisaram um total de 5634 estirpes de Trichophyton isoladas (4229 T. rubrum, 1405 T. mentagrophytes/T. interdigital) para a sua resistência antifúngica. Este último foi determinado pelo crescimento de hifas em meio de ágar Sabouraud-Dextros com 0,2 μg/ml de terbinafina. Todos os isolados de tricofitos cuja capacidade de crescimento foi mantida na presença de terbinafina foram submetidos a sequenciação SQLE. As concentrações inibitórias mínimas (CIM) foram determinadas por microdiluição.
Resultados da análise em resumo
Durante um período de 8 anos, a proporção de infecções fúngicas da pele resistentes à terbinafina aumentou de 0,63% em 2013 para 1,3% em 2021 [1]. A análise fenotípica de rotina do rastreio in vitro identificou 0,83% (n=47/5634) de estirpes de tricofitos com resistência in vitro à terbinafina. O rastreio molecular revelou uma mutação no SQLE em todos os casos. As mutações L393F, L393S, F397L, F397I, F397V, Q408K, F415I, F415S, F415V, H440Y ou a deleção A398A399G400 foram detectadas em T. rubrum . As mutações L393F e F397L foram as mais frequentes.
Em contraste, nas estirpes do complexo T. mentagrophytes/ T. interdigitale analisadas, todas as mutações corresponderam a F397L, exceto uma estirpe com L393S. Todas as 47 estirpes apresentaram concentrações inibitórias mínimas (CIM) significativamente mais elevadas do que os controlos sensíveis à terbinafina. A gama de CIM relacionada com a mutação situou-se entre 0,004 e 16,0 μg/ml, pelo que uma CIM de apenas 0,015 μg/ml já resultou em resistência clínica à dosagem padrão de terbinafina.
Conclusão
Com base nos dados disponíveis, os autores sugerem uma CIM de 0,015 μg/ml como o limite mínimo para a previsão de insucesso clinicamente relevante do tratamento com terbinafina após a dose oral padrão na infeção por dermatófitos [1]. Além disso, recomendam o crescimento em meio de ágar Sabouraud dextrose com 0,2 μg/ml de terbinafina e a sequenciação SQLE como métodos independentes de esporos fúngicos [1].
Literatura:
- Blanchard G, et al: Identificação fiável e rápida da resistência à terbinafina em infecções dermatofíticas das unhas e da pele. J Eur Acad Dermatol Venereol 2023; 37(10): 2080-2089.
- Hay RJ, et al: O peso global das doenças de pele em 2010: uma análise da prevalência e do impacto das doenças de pele. J Invest Dermatol 2014; 134(6): 1527-1534.
- Gupta AK, et al: Terbinafina no tratamento da onicomicose das unhas dos pés por dermatófitos: uma meta-análise da eficácia de regimes contínuos e intermitentes. J Eur Acad Dermatol Venereol 2013; 27(3): 267-272.
- Mukherjee PK, et al: Estirpe clínica de Trichophyton rubrum que apresenta resistência primária à terbinafina. Antimicrob Agents Chemother 2003; 47(1): 82-86.
- Osborne CS, et al: Substituição de aminoácidos na esqualeno epoxidase de Trichophyton rubrum associada à resistência à terbinafina. Antimicrob Agents Chemother 2005; 49(7): 2840-2844.
- Osborne CS, et al: Caracterização biológica, bioquímica e molecular de um novo isolado clínico de Trichophyton rubrum resistente à terbinafina. Antimicrob Agents Chemother 2006; 50(6): 2234-2236.
- Castellanos J, et al: Infecções Inflamatórias Incomuns da Tinha: Granuloma de Majocchi e Dermatofitose Profunda/Sistémica. J Fungi 2021, 7, 929.
www.mdpi.com/2309-608X/7/11/929, (último acesso em 04.12.2023).
PRÁTICA DE DERMATOLOGIA 2023; 33(6): 20
