Novas possibilidades para a terapia do LES

Os anteriores critérios de classificação do lúpus eritematoso sistémico (LES) tiveram origem em 1982 e foram apenas ligeiramente modificados em 1997. Chegou, portanto, o momento de abordar a questão e incorporar o estado actual da investigação, bem como novos resultados. No futuro, a aprovação de várias novas substâncias activas pode ser esperada.

Em 2019, novos critérios de classificação SLE foram desenvolvidos e publicados conjuntamente pela Liga Europeia contra o Reumatismo (EULAR) e pelo American College of Rheumatology (ACR) [1]. Uma grande diferença em relação aos antigos critérios era que a detecção de anticorpos antinucleares (ANA) é agora considerada um melhor critério de entrada do que um critério de classificação devido à sua elevada sensibilidade mas especificidade limitada. Além disso, critérios individuais tais como a indicação de úlceras da mucosa oral versus nefrite por lúpus confirmada histologicamente devem ser ponderados de forma diferente de acordo com a sua importância.

Novos critérios, domínios e ponderações

“A detecção positiva de anticorpos antinucleares (ANA) em células HEp2 é necessária como pré-requisito para a aplicação dos novos critérios, mas eles só precisam de ter sido detectados uma vez com um nível de título de 1:80”, explicou o Prof. Dr. Christof Specker, Director da Clínica de Reumatologia e Imunologia Clínica, Evangelisches Krankenhaus, Kliniken Essen-Mitte. Este valor do título baseia-se numa meta-análise de 64 publicações. Isto mostrou que para um título de 1:80, havia uma sensibilidade de 98% com uma especificidade de 75%. À 1:160, a especificidade era claramente mais elevada a 86%, mas a sensibilidade era então apenas de 96%. A fim de não excluir nenhum paciente com LES, se possível, foi escolhido o título com a maior sensibilidade. “É preciso ter em mente que praticamente não há LES sem ANA, mas com uma especificidade de 75%, um em cada quatro não tem lúpus de todo”, diz o perito. “E nota bene: Mais de 12% da população normal tem ANA até 1:320!” O valor ANA é portanto um critério de entrada, mas certamente não é suficiente por si só para se obter um diagnóstico.

O domínio dos sintomas constitucionais é novo: A febre sem outra causa é listada como um sintoma frequentemente encontrado no lúpus e recebe uma ponderação de 2 Pontos (Tab. 1a+b). Dentro de cada domínio, apenas o valor mais elevado é incluído na pontuação total, o que permite que um paciente seja classificado como LES se obtiver 10 ou mais pontos. “Portanto, não é como no passado quando se podia ‘recolher’ pontos com critérios diferentes dentro, por exemplo, do domínio da pele e obter 10 ou mais pontos. Um dos factores mais importantes é, evidentemente, a situação renal: a evidência histológica da nefrite lupus proliferativa (tipo III e IV) por si só já rende 10 pontos. pontos e seria assim, por si só, suficiente (juntamente com a detecção de ANA) para classificar o lúpus. Do lado do domínio imunológico – são necessários um domínio clínico e um domínio imunológico, mas o domínio imunológico já é dado com as ANAs – os auto-anticorpos altamente específicos são também classificados como os mais elevados. Contudo, não se deve julgar se outras razões (infecções, medicação, outras doenças) também podem ou melhor explicar os sintomas.

Os novos critérios de classificação do LES devem – se utilizados correctamente – ser melhores do que os anteriores critérios ACR e SLICC, de acordo com o Prof. Specker. As vantagens são a ponderação e a melhor integração dos parâmetros imunológicos, que também devem captar melhor os casos iniciais. Por outro lado, existem desvantagens tais como uma complexidade um pouco maior e o título limite muito baixo para a detecção de anticorpos antinucleares como critério de entrada. O elevado peso da artrite (6 pontos) é motivo para prestar especial atenção que não deve ser causada por outras causas, advertiu o reumatologista.

Recomendações de gestão

Em 2019, foi publicada uma actualização das recomendações da EULAR sobre a gestão do LES [2]. Os “princípios fundamentais” que precederam as recomendações incluem a declaração de que o tratamento do LES com órgãos ou com risco de vida consiste numa fase inicial de terapia imunossupressora de alta intensidade para controlar a actividade da doença, seguida de uma fase mais longa de terapia menos intensiva para consolidar a resposta e prevenir recaídas.

O tratamento deve visar a remissão ou baixa actividade da doença (nível de evidência 2b/recomendação B) e a prevenção de recaídas (2b/B) em todos os órgãos, com a dosagem mais baixa possível de glucocorticóides. As recaídas do LES podem ser tratadas ajustando a dose das terapias actuais (glicocorticóides, imunomoduladores), mudando para ou adicionando novas terapias, dependendo da gravidade do envolvimento dos órgãos.

O medicamento anti-malária hidroxicloroquina (HCQ) continua a ser o tratamento básico para os doentes com lúpus. O HCQ é recomendado para todos os doentes com LES (a menos que contra-indicado) numa dose não superior a 5 mg/kg de peso corporal. A menos que haja factores de risco de toxicidade da retina , um exame oftalmológico (exame de campo visual e/ou tomografia de coerência óptica) deve ser realizado no início da terapia, após 5 anos e anualmente a partir daí.

Dependendo do tipo e gravidade do envolvimento dos órgãos, os glicocorticóides (GC) podem ser utilizados em diferentes doses e vias de administração. A terapia de pulso por metilprednisolona intravenosa (geralmente 250-1000 mg por dia durante 1-3 dias) proporciona efeito terapêutico imediato e permite doses iniciais mais baixas de GC oral. Na terapia de manutenção a longo prazo, a GC deve ser minimizada a menos de 7,5 mg/dia (equivalente de prednisona) e – se possível – descontinuada por completo.

Entre as terapias imunossupressoras, o metotrexato passou para a frente porque tem agora as melhores provas. Em doentes que não respondem ao HCQ (sozinhos ou em combinação com GC) ou que não são capazes de reduzir GC abaixo de uma dose aceitável para terapia a longo prazo, deve ser considerada a adição de agentes imunomoduladores/imunossupressores como o metotrexato (1b/B), azatioprina (2b/C) ou micofenolato (2a/B). Na doença que ameaça os órgãos, os agentes imunomoduladores/imunossupressores já podem ser incluídos na terapia inicial. A ciclofosfamida pode ser utilizada para o LES grave, ameaçador para os órgãos ou com risco de vida.

Entre os biólogos, o único disponível até agora é o belimumab, que pode ser considerado adicionalmente em doentes com resposta insuficiente à terapia padrão (combinações de HCQ e GC com ou sem imunossupressores). Em cursos de ameaça aos órgãos, refractários ou quando há intolerâncias/contra-indicações aos imunossupressores padrão, o rituximab pode ser considerado (fora do rótulo).

Novas opções terapêuticas

Belimumab é a única terapia orientada para o LES até à data. No entanto, há relativamente muitas substâncias em fase de desenvolvimento clínico. Voclosporin (VCS), por exemplo, é um novo inibidor de calcineurina que pode ser utilizado para tratar a nefrite lupus. VCS é um imunossupressor “concebido” para utilização em transplantes de órgãos e doenças auto-imunes. Diz-se que o análogo tem níveis de acção mais estáveis e não é tão nefrotóxico como o CSA na sua utilização a longo prazo. Em estudos, foi testado nas indicações de nefrite lupus, psoríase e transplante renal. Num estudo da fase 2 de 265 pacientes com LN activo (III-IV), 23,7 ou 39,5 mg de VCS vs placebo foi administrado duas vezes por dia, além de MMF (2 g/d) e GC. Após um ano no VCS 23,7, 29,4% dos indivíduos conseguiram uma remissão renal completa (VCS 39,5: 39,8%), contra apenas 23,9% no braço do placebo. Isto fala assim de um efeito adicional da CNI no tratamento do LN com MMF, comentou o Prof. Specker. “Assim, se o VCS entrar no mercado, poderá obter uma autorização de comercialização, e seria uma boa alternativa ao tacrolimus, que está fora do rótulo”.

Uma nova substância é obinutuzumab (OBI). Tal como no rituximab, este é também um anticorpo anti-CD20. A administração é também semelhante, com 1000 mg duas vezes em intervalos de 14 dias e uma repetição após 6 meses. O OBI já é utilizado relativamente extensivamente em hemato-oncologia. Mais uma vez, houve um ponto final primário de remissão renal completa num estudo. Como resultado, houve uma melhoria significativa na serologia vs. placebo, sem aumento da taxa de EAs graves (14,3% vs. 21,0%) e sem infecções graves (1,6% vs. 12,9%). As reacções relacionadas com a infusão foram naturalmente mais frequentes sob OBI (15,9% vs. 9,7%). Um ensaio da fase 3 está a ser planeado “e não consigo realmente imaginar, dados os resultados até agora, que isto não funcione”, o Prof. Specker estava confiante.

Interferon-α (IFNα) tem sido considerado há muito tempo um alvo promissor para a terapia do LES. Anifrolumab (ANFR) é um anticorpo monoclonal que não é dirigido directamente contra IFNα mas contra o seu receptor (IFNAR1), o que antagoniza não só os efeitos de IFNα mas também os de outros interferões. Com o TULIP-1 e o TULIP-2, houve dois estudos fase 3 sobre o efeito do ANFR no LES – com resultados quase contraditórios. Os dois estudos quase não diferiram um do outro: os critérios de inclusão e exclusão, a concepção do estudo e mesmo a dimensão do grupo eram praticamente idênticos. No entanto, o ponto final primário de uma resposta SRI-4, inicialmente definido da mesma forma que no TULIP-1, foi depois alterado no TULIP-2 antes de ser desbloqueado e após consulta com a FDA para a chamada resposta BICLA na semana 52 com SOC estável.

O ensaio TULIP-1 foi um de uma série de ensaios LES sem êxito e foi, portanto, decepcionante. No entanto, no TULIP-2, o anifrolumab era superior ao placebo em quase todos os parâmetros, incluindo actividade da doença, envolvimento da pele e requisito de GC. Não houve novos sinais de segurança em nenhum dos estudos. A tendência para favorecer as infecções por herpes zoster já era conhecida pelas terapias anti-IFNα e foi também confirmada para a ANFR em ambos os estudos. O ensaio bem sucedido TULIP-2 – com um “procedimento de aprovação acelerado” já prometido pela FDA – levará muito provavelmente à aprovação deste novo princípio terapêutico para o LES, previsto pelo Professor Specker. No entanto, continua a não ser claro como é que as diferenças gritantes nos resultados destes dois estudos quase idênticos poderiam surgir. De acordo com o perito, uma alteração subsequente do parâmetro primário não teria sido necessária, o índice de resposta SRI-4 também foi alcançado no TULIP-2, e se se comparar os estudos em termos da diferença entre a resposta placebo e a resposta SRI-4, chega-se a diferenças de mais de 22 pontos percentuais (Tab. 2). “Não me pergunte como explicar, eu também não sei”, o perito expressou a sua perplexidade.

Belimumab com vantagens no LN

Há também notícias sobre a utilização de belimumab para a manutenção da remissão na lupus nephritis (LN). Até agora, sempre se disse que Belimumab é inútil para a nefrite, “e para a terapia de indução que é”, explicou o Prof. Specker. Mas na fase 3 do ensaio BLISS-LN, 448 pacientes com lúpus nefrite activa foram inicialmente tratados convencionalmente com glucocorticóides de dose elevada + i.v. ciclofosfamida (CYC) ou glucocorticóides + micofenolato mofetil (MMF) e colocados em remissão. Após esta terapia de indução de dois meses, os pacientes foram aleatorizados 1 a 1: Aqueles que anteriormente recebiam CYC eram agora tratados com azatioprina (AZA). Aqueles que receberam MMF antes continuaram a recebê-lo. Durante um período de 24 meses, os pacientes da terapia de manutenção em ambos os braços foram também divididos num grupo cada um que recebeu belimumab adicional (10 mg/kg/mês) ou placebo como uma infusão.

O parâmetro primário foi definido como eGFR ≥60 ml/min/1^,73m2 ou sem diminuição do eGFR a partir da linha de base pré-LN de mais de 20%, uma razão de creatinina da proteína da urina (uPCR) de ≤0.7 e nenhuma falha ou recidiva do tratamento. O parâmetro secundário mais rigoroso de remissão completa de reneal (CRR) foi definido como eGFR no intervalo normal ou não mais de 10% abaixo da linha de base e um uPCR <0,5.

O ponto final primário foi atingido na semana 104 por 43% no BEL + Standard of Care (SOC) e 32% no placebo. O aumento de 11% foi estatisticamente significativo (OR 1,44; 95% CI 1,04-2,32; p=0,03) (Fig. 1). Uma vantagem estatisticamente significativa para o belimumab em relação ao placebo foi também demonstrada nos pontos finais secundários mais importantes, disse o perito. A sua conclusão: A administração adicional de BEL na terapia de manutenção da lupus nephritis reduz o risco de uma recaída. Por conseguinte, o Prof. Specker também espera aprovação para belimumab como terapia adicional para tais casos de tratamento a médio prazo. Segundo ele, a única questão que poderá permanecer em aberto é se isto também se aplicará à s.c. terapia, que está agora disponível e é mais fácil de lidar.

Fonte: Rheuma Update Wiesbaden (D)

Literatura: