Novas substâncias permitem uma terapia orientada

O receptor HER2 pertence à família de quatro tirosinases transmembranas receptoras (EGFR/HER1, HER2, HER3 e HER4) que influenciam o crescimento, diferenciação e sobrevivência celular. A sobreexpressão do HER2 ocorre em aproximadamente 20% de todos os cancros mamários precoces e está associada a um curso de doença mais agressivo e a um mau prognóstico. Apenas a introdução de substâncias específicas dirigidas contra o HER2 melhorou significativamente o prognóstico das doentes com cancro da mama com HER2 positivo.

A única substância aprovada para a fase inicial do carcinoma da mama é o anticorpo monoclonal trastuzumab ^(Herceptin®), de acordo com a Conferência de Consenso Internacional de St. Gallen [1]. Outras substâncias como o lapatinibe ^(Tyverb®) e o pertuzumab ^(Perjeta®) estão actualmente a ser testadas nesta indicação em grandes ensaios internacionais. Estes já estão aprovados na situação metastática, e o T-DM1 ^(Kadcyla®) é outra nova opção terapêutica.

Trastuzumab

O trastuzumab monoclonal de anticorpos visa o domínio extracelular do receptor HER2. Como mediador da citotoxicidade mediada por células anti-corpo (ADCC), impede uma maior proliferação. A administração é intravenosa. A terapia é normalmente bem tolerada. A primeira aplicação pode causar uma reacção de infusão com febre, arrepios e dores articulares, que podem ser bem tratadas com paracetamol. A cardiotoxicidade cumulativa é conhecida, razão pela qual a ecocardiografia é recomendada antes de se iniciar a terapia e a intervalos regulares a partir daí.

Lapatinibe

Lapatinib, administrado oralmente, inibe reversivelmente os domínios de tirosina cinase dos receptores EGF (ErbB1) e ErbB2 (HER2). Em contraste com o trastuzumab, a molécula lapatinib é também mais pequena, o que poderia explicar o melhor efeito nas metástases cerebrais. Os efeitos secundários são principalmente sintomas gastrointestinais com diarreia, perda de apetite e náusea, bem como erupção cutânea, fadiga e hepatotoxicidade. A cardiotoxicidade acumulada também foi descrita com lapatinibe, razão pela qual se recomenda uma monitorização adequada.

Pertuzumab

Pertuzumab é também um anticorpo monoclonal e liga-se especificamente ao domínio de dimerização extracelular (subdomínio II) do receptor HER2, enquanto que o trastuzumab liga-se ao domínio IV. Desta forma, o pertuzumab bloqueia a formação de heterodimerização liga-dependente do HER2 com outros membros da família HER2, incluindo o HER1, HER3 e HER4. Assim, o pertuzumab liga-se a uma região diferente do receptor HER2 do que o trastuzumab, resultando num efeito sinérgico. O perfil do efeito secundário corresponde ao do trastuzumab.

T-DM1

Trastuzumab emtansine é um conjugado de trastuzumab e da droga citostática mertansine, um inibidor da microtubulinização. O anticorpo liga-se especificamente às células tumorais HER2-positivas, razão pela qual o medicamento citostático causa comparativamente pouco efeito fora das manifestações tumorais. Isto também explica a boa tolerância.
São observados os seguintes efeitos secundários: Reacções de infusão com arrepios e febre, hemato-toxicidade com trombocitopenia em particular requerendo controlo e elevações de enzimas hepáticas (ALT, AST).

Indicações

Antes de qualquer terapia, o estatuto HER2 deve ser determinado através de um exame imuno-histoquímico validado da preparação do tumor. Isto também pode ser examinado num bloco tumoral previamente removido. Apenas um resultado triplo positivo é considerado suficiente para a terapia anti-HER2 e, portanto, positivo. Em caso de dúvida (2+), a amplificação do gene HER2 é também determinada por meio de hibridação in situ fluorescente (FISH), que é considerada positiva a partir de uma relação >2.2 e, por conseguinte, habilita-se a uma terapia orientada.

Fase inicial – Tratamento adjuvante

Nesta fase, até agora só foi aprovado o trastuzumab, em combinação com a quimioterapia. A aprovação seguiu-se à publicação do ensaio HERA em 2005, que demonstrou um benefício significativo na sobrevivência sem doenças e na sobrevivência global para as doentes com cancro da mama com HER2 positivos que receberam terapia de trastuzumab durante um ano. Tomar o trastuzumab durante dois anos não aumenta ainda mais a sua eficácia, como sabemos desde o final de 2012 [2]. Recentemente, foram também mostrados os dados do estudo PHARE, que comparou a terapia durante seis meses versus um ano de trastuzumab [3]. Este estudo foi negativo, resp. não atingiu o ponto final primário de “não inferioridade”.
Com base nos dados da NOAH, o trastuzumab é também utilizado neoadjuvantemente, ou seja, pré-operatoriamente em combinação com quimioterapia. A sobrevivência sem recaída durante 3 anos foi significativamente melhor com 71% em comparação com os 56% tratados sem trastuzumab [4].

A imunoterapia adjuvante com trastuzumab é geralmente iniciada após quimioterapia com antraciclina (nenhuma combinação devido a uma potencial cardiotoxicidade cumulativa ) e pode ser combinada com quimioterapia, terapia endócrina e radioterapia sem antraciclina.
O Lapatinib está também actualmente a ser testado em ensaios. Este ano, foi publicado um estudo da fase III que comparou o lapatinibe contra o trastuzumabe e mostrou uma sobrevivência sem progressão comparável com uma toxicidade mais elevada [5].

Os dados ALTTO, que também testaram esta questão e adicionalmente uma combinação de trastuzumab e lapatinibe, estão pendentes, com o braço de lapatinibe a ter de ser fechado mais cedo. Isto acontece porque o braço de lapatinibe parece ser inferior ao braço de trastuzumab.
O actual padrão de cuidados no cenário adjuvante para o cancro da mama HER2-positivo inclui, assim, a imunoterapia com trastuzumab durante um ano.

Fase avançada, metastasisada

Existem várias opções terapêuticas para o tratamento de pacientes com cancro da mama metastásico HER2-positivo. Para além da terapia endócrina e citostática, a imunoterapia é aqui de grande importância. Em princípio, cada paciente com cancro da mama HER2-positivo deve receber uma terapia orientada adequada.
Enquanto que até há poucos anos apenas o trastuzumab e o lapatinibe estavam disponíveis, o espectro de opções terapêuticas expandiu-se novamente nos últimos meses.

Terapia de primeira linha: Em 2001, o primeiro grande estudo de fase III foi publicado pelo Slamon, que mostrou uma sobrevivência sem progressão significativamente mais longa, uma resposta melhor e mais longa, bem como uma vantagem de sobrevivência para uma combinação de tratamento com quimioterapia e trastuzumab [6]. Foi também demonstrado um benefício em combinação com a terapia endócrina [7].

Um estudo da SAKK (Associação Suíça para a Investigação Clínica do Cancro, www.sakk.ch) está a investigar se a monoterapia trastuzumab é suficiente como primeiro tratamento, seguido pela combinação com quimioterapia. Os resultados estão ainda pendentes. Hoje em dia, o trastuzumab é principalmente utilizado na primeira linha em combinação com quimioterapia ou, se a quimioterapia não parecer adequada, com terapia endócrina.

Dados recentes do ensaio CLEOPATRA mostraram que o docetaxel em combinação com o trastuzumab e o pertuzumab é superior ao docetaxel e ao trastuzumab em termos de sobrevivência sem progressão, bem como de sobrevivência global. No entanto, também deve ser aceite um aumento da toxicidade, especialmente neutropenia e diarreia febril [8]. Pertuzumab está agora autorizado pelo Swissmedic para esta indicação e está também sujeito à cobertura de seguro de saúde obrigatório após aprovação prévia dos custos.

A partir da terapia de segunda linha: Apesar do tratamento direccionado, a progressão da doença ocorre sob o traumatismo devido ao desenvolvimento de resistência. Este desenvolvimento da resistência baseia-se, entre outras coisas, numa mudança no receptor HER2 e na via de sinalização PI3K/Akt. Além disso, há uma upregulação do HER3 ou IGF1R [9]. Contudo, a terapia dirigida contra o HER2 deve ser prosseguida de acordo com o consenso geral (directrizes da OMPE) [10].

Uma opção é continuar o trastuzumab com uma mudança da componente de quimioterapia [11, 12]. Alternativamente, o lapatinibe (em combinação com capecitabina) também está disponível a partir da terapia de segunda linha [13]. A vantagem desta combinação terapêutica é a aplicação oral com, no entanto, principalmente aumento da toxicidade (especialmente síndrome do pé de mão, sintomas gastrointestinais). Para além do lapatinibe, o T-DM1 é agora também utilizado a partir da segunda linha, que foi comparado com a combinação de lapatinibe e capecitabina e era superior em termos de sobrevivência global e tolerabilidade [14]. Isto tem sido aprovado na Suíça desde 2013, mas ainda não está sujeito à cobertura de seguro de saúde obrigatório e requer aprovação prévia dos custos.

A melhor sequência de tratamento na situação metastática não é clara. O ensaio SAKK 22/10 está actualmente a testar as novas substâncias pertuzumab e T-DM1. Na terapia de primeira linha, o bloqueio duplo HER2 (trastuzumab e pertuzumab) com quimioterapia vs. sem quimioterapia é randomizado. O T-DM1 é então planeado como terapia de segunda linha.

Perspectivas

A aplicação subcutânea de trastuzumab [15] já foi testada, o que poderá ser um novo e possivelmente atractivo modo de aplicação no futuro.
Se as novas substâncias são também eficazes na situação adjuvante está actualmente a ser investigada em grandes estudos internacionais.
Além disso, novos inibidores de tirosina quinase peroral (TKIs) estão a ser testados. Em particular, o neratinibe, um EGFR-HER2 TKI irreversível, parece promissor.

LEVAR A MENSAGEM PARA CASA

O prognóstico do cancro da mama HER2-positivo pode ser significativamente melhorado através de imunoterapia orientada.
Na fase inicial (adjuvante), o trastuzumab é o padrão terapêutico actual durante um total de um ano.
Na situação paliativa, a terapia dirigida contra o HER2 deve ser continuada mesmo após a progressão. Para além do trastuzumab e lapatinibe, estão disponíveis novas opções terapêuticas eficazes e bem toleradas com T-DM1 e pertuzumab.

UM RETENIR

Une immunothérapie ciblée peut sensiblement améliorer le pronostic du carcinome mammaire HER2 positif.
La thérapie standard au stade précoce (adjuvant) repose actuellement sur l’administration de trastuzumab pendant un an.
En situation palliative, la thérapie anti-HER2 doit être poursuivie, même en cas de progression. Outre le trastuzumab et le lapatinib, le T-DM1 et le pertuzumab offrent de nouvelles options de traitement efficaces et bien tolérées.

Michael Schwitter, MD

Literatura:

Goldhirsch A, et al: Personalizing the treatment of women with early breast cancer: highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2013. Ann Oncol 2013 set; 24(9): 2206-23.
Goldhirsch A, et al: 2 anos versus 1 ano de trastuzumab adjuvante para o cancro da mama HER2-positivo (HERA): um ensaio randomizado e controlado de marca aberta. Lancet 2013 Jul 17. pii: S0140-6736(13)61094-6.
Pivot X, et al: 6 meses versus 12 meses de trastuzumab adjuvante para doentes com cancro da mama precoce positivo HER2 (PHARE): um ensaio aleatório de fase 3. Lancet Oncol 2013 Jul; 14(8): 741-8.
Gianni L, et al: quimioterapia Neoadjuvant com tras-tuzumab seguida de quimioterapia adjuvante tras-tuzumab versus quimioterapia neoadjuvant sozinha, em doentes com cancro da mama HER2-positivo localmente avançado (o ensaio NOAH): um ensaio aleatório de superioridade controlada com uma coorte paralela HER2-negativa. Lancet 2010 30 de Janeiro; 375(9712): 377-84.
Goss PE, et al: lapatinibe adjuvante para mulheres com cancro da mama HER2 positivo em fase inicial: um ensaio aleatório, controlado, fase 3. Lancet Oncol 2013 Jan; 14(1): 88-96.
Slamon DJ, et al: Utilização de quimioterapia mais um anticorpo monoclonal contra o HER2 para o cancro da mama metastásico que exagera no HER2. N Engl J Med 2001 Mar 15; 344(11): 783-92.
Huober J, et al: Maior eficácia do letrozol em combinação com o trastuzumab em comparação com a monoterapia com letrozol como tratamento de primeira linha em doentes com cancro da mama com HER2-positivo, hormonas-receptor-positivo – resultados do ensaio eLEcTRA. Peito 2012; 21: 27-33.
Swain SM, et al: Pertuzumab, trastuzumab, e docetaxel para cancro da mama metastásico positivo HER2 (estudo CLEOPATRA): resultados globais de sobrevivência de um estudo aleatório, duplo-cego, controlado por placebo, fase 3. Lancet Oncol 2013 Maio; 14(6): 461-71.
Wong AL, Lee SC: Mecanismos de Resistência a Trastuzumab e Novas Estratégias Terapêuticas no Cancro da Mama HER2-Positivo. Int J Cancro da Mama 2012; 2012: 415170.
Cardoso F, et al: Locally recurrent or metastatic breast cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2012 Oct; 23(7): vii11-9.
von Minckwitz G, et al: Trastuzumab além da progressão no receptor do factor de crescimento epidérmico humano 2-positivo cancro da mama avançado: um estudo do grupo alemão da mama 26/grupo de mama in-ternational 03-05. J Clin Oncol 2009; 27: 1999-2006.
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