O tratamento padrão do tromboembolismo venoso agudo inclui actualmente a administração de heparina parenteral, sobrepondo-se à administração de um antagonista de vitamina K (VKA). Novos anticoagulantes orais (NOACs) e VKAs mostram diferentes mecanismos de acção: enquanto os VKAs reduzem a activabilidade dos factores de coagulação dependentes da vitamina K, as heparinas (indirectamente, através da antitrombina) e os NOACs (directamente) inibem os factores activados Xa e/ou IIa. Não há nenhuma razão convincente para mudar para um dos NOAC para pacientes que estão estavelmente ajustados aos VKAs e têm uma eficiência correspondente da terapia executada. Os três novos anticoagulantes orais com o mais avançado desenvolvimento clínico são dabigatran, rivaroxaban e apixaban. Custos secundários como a monitorização são reduzidos com eles, o que também pode permitir uma maior qualidade de vida com a anticoagulação oral a longo prazo.
A anticoagulação oral é normalmente utilizada para prevenir o tromboembolismo em doentes com fibrilação atrial (FA), válvulas cardíacas mecânicas, bem como na prevenção secundária do tromboembolismo venoso (TEV) e, mais raramente, outras indicações.
O tromboembolismo venoso agudo (trombose venosa profunda [TVT] ou embolia pulmonar [LE]) mostra uma incidência anual de 1-2 casos por 1000 pessoas na população em geral. O tratamento a curto prazo (agudo) reduz o risco de recorrência de mais de 20% para cerca de 3% nos primeiros doze meses após o início da terapia.
O tratamento padrão do tromboembolismo venoso agudo inclui actualmente a administração de heparina parenteral, sobrepondo-se à administração de um antagonista de vitamina K.
Os antagonistas orais de vitamina K (VKA, por exemplo acenocumarol ou fenprocumon), que têm sido utilizados nos últimos 60 anos, têm várias limitações:
- Mostram um início retardado da acção e uma decadência retardada do efeito
- A grande variabilidade interindividual da relação dose-resposta requer uma janela terapêutica estreita e uma monitorização regular da Relação Internacional Normalizada (INR).
- Apesar do ajustamento cuidadoso da dosagem, o INR está frequentemente fora do intervalo do alvo, o que aumenta o risco de tromboembolismo e hemorragia
- Existe um potencial relevante de interacção com medicamentos e alimentos.
Quando a terapia VKA é administrada, o risco de hemorragia grave após o primeiro ano é de 1-2%. Por conseguinte, resta pesar constantemente se a prevenção de uma possível recorrência compensa o risco de uma possível hemorragia.
O factor Xa inicia a via final comum da cascata de coagulação e conduz assim à formação de trombina, o que induz respostas de feedback positivas e promove a activação das plaquetas. Novos anticoagulantes orais (NOACs) e VKAs mostram diferentes mecanismos de acção: enquanto os VKAs reduzem a activabilidade dos factores de coagulação dependentes da vitamina K, as heparinas (indirectamente, via antitrombina) e os NOACs (directamente) inibem os factores activados Xa e/ou IIa
Novos anticoagulantes orais
Os NOACs atingem os seus níveis máximos e eficácia dentro de duas a três horas após uma dose. No futuro, isto deverá permitir dispensar o tratamento com duas substâncias diferentes, como era anteriormente necessário (heparinas e VKA).
As novas substâncias geralmente mostram uma farmacocinética previsível e o potencial de interacção com outros medicamentos é baixo (mas ainda deve ser considerado onde tal possibilidade de interacção existe). Contudo, os diferentes mecanismos de eliminação dos NOAC, especialmente a distinção entre eliminação renal e hepática, devem ser tidos em conta. Os três novos anticoagulantes orais com o mais avançado desenvolvimento clínico são dabigatran, rivaroxaban e apixaban.
Dabigatran etexilate
Dabigatran etexilate (Pradaxa®) é um pró-fármaco hidrolisado ao inibidor de trombina dabigatran, que se liga ao local activo e inibe assim tanto a fibrina ligada como a trombina não ligada. A heparina não fracionada e as heparinas de baixo peso molecular não inibem a trombina ligada à fibrina.
A biodisponibilidade absoluta do etexilato dabigatran após administração oral é de 6,5%. A concentração plasmática e o correspondente efeito anticoagulante são dose-dependentes, com um pico dentro de duas horas. A meia-vida média terminal de dabigatran após administração oral é de aproximadamente oito horas após uma única dose ou de doze a 14 horas após doses múltiplas.
A meia-vida é significativamente aumentada em pacientes com uma depuração de creatinina <30 ml/min (>24 h), dado que a eliminação renal de dabigatran é o principal mecanismo excretor. Em pacientes com disfunção renal, isto aumenta o risco de hemorragia relevante devido à acumulação. Portanto, a monitorização regular da função renal é clinicamente imperativa em doentes com risco acrescido de disfunção renal em terapia dabigatrana a longo prazo.
Na Suíça, dabigatran 2×150 mg diários (Pradaxa®) é aprovado para a profilaxia de AVC na fibrilação atrial não-valvar com base no estudo RE-LY se um ou mais dos seguintes factores de risco estiverem presentes: AVC anterior, ataque isquémico transitório ou embolia sistémica, fracção de ejecção do ventrículo esquerdo <40%, insuficiência cardíaca sintomática (≥ NYHA classe 2), idade ≥75 anos ou idade ≥65 anos com diabetes mellitus, CHD ou hipertensão arterial. Em doentes com risco aumentado de hemorragia, 2 x 110 mg diários podem ser considerados.
As contra-indicações para além da hipersensibilidade estão resumidas no Quadro 1. A utilização durante a gravidez e lactação não é recomendada devido à actual falta de dados e experiência. O estudo RE-LY mostrou que dabigatran 150 mg 2 x/dia era significativamente mais susceptível de prevenir derrames e embolias sistémicas do que o tratamento com warfarina (INR 2-3) (Risco relativo com dabigatran 0,66 [95% KI 0,53–0,82]). Ao mesmo tempo, a dabigatran 150 mg 2 x/dia foi associada a significativamente menos risco de vida e hemorragia intracraniana.
Rivaroxaban
O Rivaroxaban (Xarelto®) é um inibidor directo e potente do factor Xa. Actua inibindo o factor de circulação Xa e o factor Xa no complexo protrombinase e no factor Xa associado ao trombo, respectivamente.
O Rivaroxaban tem uma biodisponibilidade relativamente elevada (80-100%), é bem tolerado gastrointestinalmente e tem um rápido início de acção com farmacocinética previsível. A sua meia-vida é de cerca de cinco a nove horas e dois terços são excretados pelos rins, um terço pelo fígado. Também aqui existe apenas um ligeiro risco de interacção devido à ingestão de alimentos ou outros medicamentos (que, no entanto, devem ser tidos em conta se presentes).
Rivaroxaban (Xarelto®) é aprovado na Suíça para a profilaxia de trombose após grande cirurgia ortopédica na extremidade inferior, para a profilaxia de AVC em fibrilação atrial não-valvar, para o tratamento de trombose venosa profunda e para a profilaxia de recorrência após trombose venosa ou embolia pulmonar.
As contra-indicações para além da hipersensibilidade estão resumidas no Quadro 1.
No programa de ensaio RECORD, Xarelto 10 mg diários mostrou ser superior em eficácia ao regime padrão europeu de tromboprofilaxia na substituição da anca e do joelho. Houve uma redução significativa e marcada na incidência de trombose venosa profunda com uma taxa de hemorragia ligeiramente superior, mas não significativamente diferente, ao mesmo tempo. Isto resultou num “benefício líquido” clínico significativo (HR 0,69, 95% CI 0,53-0,89).
O programa EINSTEIN testou em ensaios aleatórios o tratamento e a profilaxia de recorrência após trombose venosa profunda aguda, o tratamento da embolia pulmonar aguda (aprovação pendente) e a profilaxia de recorrência prolongada após o tratamento da trombose venosa profunda aguda (extensão do EINSTEIN).
No ensaio EINSTEIN-TVT, rivaroxaban (15 mg duas vezes por dia durante as primeiras 3 semanas, seguido de 20 mg uma vez por dia) foi comparado com o regime “clássico” (heparina de baixo peso molecular mais antagonista da vitamina K). Foram encontrados resultados estatisticamente comparáveis para o parâmetro primário (recorrência) com uma tendência para um melhor controlo com rivaroxaban (HR 0,68, 95% CI 0,44-1,04).
O estudo de extensão EINSTEIN mostrou uma melhoria significativa e pronunciada (HR 0,18; 95% CI 0,9-0,39) em doentes com indicação questionável de profilaxia de recidiva contínua (20 mg uma vez por dia) em termos de eficácia em comparação com placebo.
O estudo Einstein mostrou taxas de sangramento comparáveis entre os dois braços de tratamento, resultando num benefício clínico líquido significativo a favor do rivaroxaban (HR 0,67, 95% CI 0,47-0,95).
Apixaban
Apixaban (Eliquis®) é outro novo inibidor oral directo do factor Xa. Apixaban tem uma biodisponibilidade oral de mais de 50%. O pico de concentração é atingido após cerca de três horas, a sua meia-vida é de cerca de doze horas. Cerca de dois terços do apixaban é excretado pelo fígado e cerca de um terço pelo rim. Não há interacção relevante com alimentos; mais uma vez, a interacção com outros medicamentos é rara, mas deve ser considerada se estiver presente.
O Apixaban foi até agora aprovado na Suíça para a profilaxia da trombose após substituição da anca e do joelho (2,5 mg 2 x por dia); outras indicações estão actualmente em processo de aprovação. As contra-indicações para além da hipersensibilidade estão resumidas no Quadro 1. A utilização em doentes com CrCl <15 ml/min não é recomendada, nem é recomendada durante a gravidez e lactação. Apixaban só deve ser utilizado com precaução e sob supervisão clínica juntamente com inibidores ou indutores fortes de CYP3A4 e P-gp.
Outras considerações
Os novos anticoagulantes mostram muitas vantagens potenciais sobre os cumarins, incluindo o seu rápido início de acção, efeito terapêutico previsível e interacções medicamentosas limitadas.
Uma vez que os novos anticoagulantes normalmente não requerem monitorização do efeito do medicamento, resta saber se isto poderia levar a uma detecção tardia de complicações e/ou recidivas; no entanto, não há indicações para tal com base na experiência até à data. Contudo, devido à eliminação parcial ou quase completa da função renal, o controlo da função renal (e do fígado) deve ser tido em conta quando se utiliza o NOACS.
Não há nenhuma razão convincente para mudar para um dos NOAC para pacientes que estão estavelmente ajustados aos VKAs e têm uma eficiência correspondente da terapia executada. Os cumarins são muito baratos e os custos reais dos novos anticoagulantes orais são actualmente muito mais elevados. Por outro lado, os custos secundários como a monitorização são reduzidos e isto pode também permitir uma maior qualidade de vida com a anticoagulação oral a longo prazo.
No entanto, os cumarins continuarão a ser a opção de tratamento primário para pacientes com válvulas cardíacas mecânicas, pelo menos por enquanto, mas os ensaios correspondentes para NOACs já estão em curso. Os cumarins também continuam a ser uma boa opção para os pacientes cuja conformidade necessita de ser verificada.
Conclusão para a prática
- Em resumo, os dados actualmente disponíveis mostram que os novos anticoagulantes orais representam uma alternativa atraente, segura e eficiente à anticoagulação com VKAs nas indicações aprovadas.
Bibliografia dos autores
CARDIOVASC 2012; N.º 6: 13-16
