Novos anticonvulsivos na prática clínica diária

A epilepsia é uma doença que é conhecida há milhares de anos e pela qual muitas abordagens e substâncias terapêuticas têm sido utilizadas. Nos últimos anos, as opções de tratamento de epilepsia multiplicaram-se e um número desconcertante de anticonvulsivos está agora à disposição do médico. Então, o que tomar e quando?

A epilepsia é uma doença que é conhecida há milhares de anos e pela qual muitas abordagens e substâncias terapêuticas têm sido utilizadas. O tratamento medicamentoso moderno da epilepsia começou no meio do A descoberta do efeito supressor de convulsões do bromo, que na altura era utilizado como comprimido para dormir, marcou o início do século XIX. Desde então, várias novas substâncias activas foram descobertas e desenvolvidas. A partir da segunda metade do No século XX, este desenvolvimento acelerou-se, com a aprovação da lamotrigina em 1994 marcando a transição das substâncias “antigas” estabelecidas (tais como carbamazepina, fenitoína ou valproato) para as substâncias “mais recentes”. Como resultado deste desenvolvimento, as possibilidades de tratamento de epilepsia multiplicaram-se nos últimos anos e um número desconcertante de anticonvulsivos está agora à disposição do médico.

Infelizmente, isto ainda não resolve o problema básico da epilepsia, porque todos os medicamentos disponíveis apenas suprimem os sintomas das convulsões e não tratam a patologia subjacente. Portanto, não é realmente correcto falar de “drogas antiepilépticas”, mas são apenas “anticonvulsivos” ou ainda mais precisamente, uma vez que apenas parte das convulsões são “convulsivas”, “medicação de convulsão”. O efeito sobre as crises epilépticas é aproximadamente o mesmo para praticamente todos os medicamentos estabelecidos; cerca de 60-70% dos pacientes continuam a ficar livres de crises com o primeiro medicamento. Aqui, a aprovação das novas preparações ainda não trouxe nenhuma vantagem decisiva sobre as substâncias mais antigas.

A fim de conseguir uma protecção suficiente contra as crises epilépticas, que normalmente ocorrem de forma imprevisível, a substância activa correspondente deve ser tomada diariamente ou, em muitos casos, várias vezes ao dia. Assim, para além da eficácia contra as apreensões, a tolerabilidade, bem como o potencial de interacção da substância activa utilizada na vida quotidiana, são particularmente relevantes. A este respeito, os medicamentos mais recentes são geralmente superiores aos preparados mais antigos.

Para a selecção de medicamentos, o tipo de epilepsia, sexo, idade e comorbidades devem ser tidos em conta, para além das circunstâncias específicas de cada paciente.

A seguir, damos uma visão geral dos mais importantes medicamentos mais recentes para as crises epilépticas.

Lamotrigina

Embora a lamotrigina já não seja, na realidade, um medicamento novo, tal como está no mercado desde 1994, deve, no entanto, ser aqui listada porque é agora frequentemente a primeira escolha devido à sua vasta gama de utilização em apreensões focais e generalizadas e à sua boa tolerabilidade. A lamotrigina é um bloqueador de canais de sódio e também inibe a libertação de glutamato. Está 55% ligado às proteínas. A primeira dose habitual é de 200 mg por dia em doentes mais jovens e de peso normal; 150 mg podem ser suficientes em pessoas mais velhas. A dose é normalmente dividida em duas doses, mas devido à semi-vida relativamente longa de cerca de 25-30 horas, também pode ser administrada apenas uma vez por dia em casos individuais. Devido à boa tolerância, doses diárias consideravelmente mais elevadas são também utilizadas na vida quotidiana.

A lamotrigina tem um amplo espectro de acção e é bem eficaz tanto em apreensões focais como em apreensões generalizadas. No entanto, nas apreensões mioclónicas, pode levar a um aumento da mioclonia. Especialmente no tratamento de mulheres jovens, a sua utilização tem vindo cada vez mais a ganhar destaque, devido ao baixo risco de malformação em caso de gravidez. A lamotrigina também é popular entre os pacientes mais velhos devido à falta ou apenas a efeitos secundários cognitivos menores, ao baixo efeito de sedação e ao efeito psicotrópico positivo. Em pacientes deficientes, contudo, pode – raramente – levar a um aumento da agressividade.

A principal desvantagem na prática clínica é a necessidade de uma dosagem muito lenta para evitar reacções cutâneas alérgicas, que no pior dos casos podem levar a situações dermatológicas com risco de vida. No entanto, devido ao regime de dosagem lenta, o risco de alergia poderia ser decisivamente reduzido (de cerca de 10% para cerca de 2-3%). É importante informar os doentes sobre este possível risco. Devido à lenta dosagem, só se pode esperar uma protecção significativa contra apreensões com lamotrigina após algumas semanas. Se a frequência de convulsões for elevada e o efeito for clinicamente necessário, pode ser dada uma protecção paralela com benzodiazepinas, ou pode ser utilizado primeiro um medicamento com uma opção de dosagem mais rápida.

Interacções: A lamotrigina tem poucas mas clinicamente relevantes interacções. Uma das interacções mais importantes é com os contraceptivos orais, mais especificamente com os contraceptivos orais que têm um componente de etinilestradiol (EE). O componente etinilestradiol pode reduzir os níveis de lamotrigina em até 40-50%, ou seja, podem ocorrer níveis muito baixos enquanto se toma o contraceptivo e, portanto, pode faltar a protecção contra a apreensão. Inversamente, durante a “pausa da pílula” mensal de uma semana, que é frequentemente observada, isto pode fazer com que o nível de lamotrigina suba tanto que os efeitos secundários ocorrem. O componente progestagénico, por outro lado, não tem influência no nível de lamotrigina, enquanto que, inversamente, a lamotrigina reduz o nível de levonorgestrel em cerca de 20%. Ainda não está claro se isto é clinicamente significativo [1,2]. Devido a estas complexas interacções, os preparados de progestogénio puro são portanto preferidos para a terapia com lamotrigina (por exemplo, desogestrel 0,075 mg) ou, melhor ainda, a utilização de um DIU (por exemplo, Mirena, Jaydess).

Durante a gravidez, o nível de lamotrigina cai geralmente 50-60% já durante o 1º trimestre devido à alteração hormonal – que varia de indivíduo para indivíduo – razão pela qual se recomenda uma determinação do nível de lamotrigina antes do início da gravidez e a cada 4 semanas durante a gravidez. Se o nível de lamotrigina descer abaixo dos 65% da linha de base e/ou de convulsões clínicas, a dose diária deve ser aumentada em conformidade. Note-se um rápido aumento pós-parto dos níveis de lamotrigina em poucos dias, que é completado após 2-3 semanas [3,4,5]. Consequentemente, é necessário um ajuste rápido da dose após o nascimento.

As interacções com o valproate são também muito importantes. Enquanto a semi-vida de eliminação da lamotrigina é de cerca de 25-30 horas em adultos e cerca de 15 horas em crianças, aumenta para até 60 horas quando comedicada com valproato. É essencial ter isto em conta e o regime de dosagem e a dose de manutenção devem ser ajustados se o valproato for tomado ao mesmo tempo, o que significa uma dosagem ainda duas vezes mais lenta e uma dose de manutenção mais baixa! Por outro lado, esta combinação é então muitas vezes muito eficaz devido às ligeiras flutuações do espelho. Nota: O Valproate deve ser evitado tanto quanto possível nas mulheres em idade fértil devido ao seu elevado potencial teratogénico.

Levetiracetam

Levetiracetam tem uma vasta gama de utilizações e está aprovado para apreensões focais e generalizadas. Em contraste com a lamotrigina, o levetiracetam é muito eficaz contra a mioclónia e é, portanto, também popular para a mioclónia pós-micrómica. Levetiracetam liga a proteína da membrana SV2A encontrada em vesículas sinápticas e também actua através de canais de cálcio e no receptor da AMPA. Está apenas 10% ligado às proteínas e não mostra interacções com outros medicamentos. Dois terços são excretados sem alterações através dos rins; a dose deve ser ajustada em caso de insuficiência renal.

Para além do amplo espectro de eficácia, a vantagem é, em particular, a dose relativamente rápida (a primeira dose alvo é de 1000 mg por dia, em doentes mais velhos 750 mg por dia), que é facilmente atingível em regime ambulatório em 2 semanas. Se necessário, pode ser doseado ainda mais rapidamente, mas depois pode haver mais efeitos secundários (vertigens, cansaço). Levetiracetam está disponível tanto como comprimido como sumo, solução e preparação intravenosa, razão pela qual também pode ser administrado sem dificuldade a doentes com distúrbios de deglutição e em estado epiléptico [6].

Os efeitos secundários graves são muito raros. Como efeito secundário específico, os efeitos secundários psicológicos tais como ansiedade, agressividade e depressão ocorrem em pelo menos 10% dos casos, sobre os quais o paciente e especialmente os familiares devem ser informados.

Levetiracetam é também popular entre as mulheres jovens uma vez que não interage com a contracepção oral. Na gravidez, tal como na lamotrigina, mostrou um risco muito baixo de malformação. Durante a gravidez, também pode haver uma queda significativa no nível de efeito de 40-60% com o levetiracetam. Pós-parto, já se pode esperar um aumento rápido na primeira semana, razão pela qual a dose deve então ser novamente ajustada rapidamente [3,7,8].

Brivaracetam

Brivaracetam é o medicamento mais recente no mercado suíço e actualmente só é aprovado como terapia adicional para apreensões focais. O mecanismo de acção do levetiracetam através da proteína de membrana SV2A já mencionada acima foi mais desenvolvido com o brivaracetam. Isto liga-se a ele de uma forma diferente e com uma afinidade maior, não mostrando qualquer efeito através de canais de cálcio ou receptores AMPA. A ligação proteica é inferior a 20%, mais de 95% é eliminada renalmente. Dificilmente interage com outros anticonvulsivos, apenas com a co-medicação com fenitoína é de esperar um possível aumento do nível de fenitoína em até 20%. Pelo contrário, os indutores de enzimas fortes podem reduzir os níveis de brivaracetam em até 30%.

Brivaracetam não interage com os contraceptivos orais. Os efeitos secundários são relativamente menores com dores de cabeça, sonolência e vertigens. Até agora, os efeitos secundários psiquiátricos têm sido vistos com uma frequência apenas a nível de placebo, em contraste com o levetiracetam. A dose de manutenção situa-se entre 50-200 mg, embora 50 mg ou 100 mg possam ser iniciados no dia 1. Como regra, o medicamento é administrado 2 vezes por dia.

A terapia adicional de brivaracetam ao levetiracetam não mostra qualquer efeito adicional devido ao mecanismo de acção semelhante. Em contraste, os efeitos secundários psicológicos típicos acima mencionados do levetiracetam podem ser melhorados através da mudança para brivaracetam. Esta conversão pode ter lugar imediatamente “de um dia para o outro” a uma proporção de cerca de 1:10 [9]. A vantagem do brivaracetam é também a disponibilidade de diferentes modos de administração (comprimidos, solução oral e infusão intravenosa). Em estudos, foi observada uma redução das convulsões focais em >50% em 39% dos doentes, e a ausência de convulsões foi observada em 5%. As convulsões generalizadas também parecem poder ser tratadas eficazmente pelo brivaracetam com uma redução de >50% em 44% dos doentes [10]. Os estudos iniciais também mostram um bom efeito no estatuto epilepticus (actualmente “off-label”).

Perampanel

É o primeiro anticonvulsivo aprovado com um novo mecanismo de acção no receptor de glutamato AMPA. A aprovação foi concedida na Suíça em 2013, inicialmente como terapia complementar para epilepsia focal e desde 2016 também como suplemento para epilepsia generalizada, em ambos os casos em doentes com mais de 12 anos. Devido à sua semi-vida muito longa de 60 a 70 (até 105) horas, é administrada apenas uma vez por dia, de preferência à noite antes de ir para a cama, uma vez que muitas vezes causa tonturas. Além disso, alguns sintomas psiquiátricos, tais como agressividade, humor depressivo e mudanças de comportamento podem ocorrer, especialmente em adolescentes, razão pela qual é necessária vigilância clínica a este respeito [11]. O perampanel é lentamente aumentado (e diminuído, se necessário) em 2mg a cada 2 semanas, a dose diária habitual é de 4 a 8 mg. Estão disponíveis comprimidos de 2, 4, 6, 8, 10 e 12 mg, todos com o mesmo preço (cerca de 8 francos suíços por dose diária). Está ligado às proteínas plasmáticas a >90% e é metabolizado através do sistema CYP com interacções correspondentes, especialmente com carbamazepina, oxcarbazepina e fenitoína. O efeito dos contraceptivos que contêm progestagénio pode ser reduzido [12,13].

Zonisamide

Só foi lançado no mercado suíço em Junho de 2005; antes disso, já tinha sido aprovado no Japão desde 1989 e nos EUA a partir de 2000. É aprovado para monoterapia e terapia adicional de epilepsia focal em adultos, e apenas para terapia adicional em crianças com 6 anos ou mais. O mecanismo de acção não é totalmente compreendido, mas parece haver um efeito através dos canais de sódio e cálcio de tensão, bem como um efeito inibidor sobre a anidrase carbónica e uma modulação da inibição mediada por GABAerg.

Para monoterapia, começar com 100 mg uma vez por dia e aumentar 100 mg diariamente a cada 2 semanas para a dose de manutenção habitual de 300-500 mg/dia. Numa terapia combinada, procede-se um pouco mais lentamente (começar com 50 mg/dia, divididos em duas doses únicas). A meia-vida é longa e é de cerca de 60 horas, o estado estacionário só é alcançado após cerca de 8 semanas. A zonisamida está cerca de 50% ligada às proteínas e é excretada através do rim.

As vantagens da substância são a longa meia-vida e a já longa experiência. As desvantagens incluem efeitos secundários cognitivos relativamente frequentes, o risco de formação de cálculos renais e um certo potencial de interacção mediado através dos sistemas CYP3A4 e UGT. Além disso, semelhante ao topiramato, a zonisamida pode levar à perda de peso [13], embora isto também possa ser, evidentemente, um efeito secundário desejado em alguns casos.

Lacosamide

A Lacosamide funciona melhorando a lenta inactivação dos canais de sódio em tensão, o que a torna diferente de outros bloqueadores de canais de sódio. O lançamento no mercado teve lugar na Suíça no início de 2014. É aprovado como monoterapia e terapia complementar para epilepsia focal em adultos. Começar com 2×50 mg, que pode ser aumentado para a dose inicial habitual de manutenção de 2×100 mg após uma semana. A dose máxima é aproximadamente 400-600 mg/dia, dividida em 2 doses (meia-vida aproximadamente.13 horas). Está apenas ligeiramente ligado às proteínas plasmáticas (cerca de 15%). A Lacosamida está disponível tanto como comprimido como xarope e como preparação intravenosa, o que favorece a sua crescente utilização também em estado epilepticus [14].

Devido à sua acção através do canal de sódio, não deve ser combinado com outros bloqueadores do canal de sódio, uma vez que isto pode levar a um aumento supra-additivo dos efeitos secundários. Pode também haver um efeito sobre a condução do coração, razão pela qual é necessária uma precaução especial ao administrar medicamentos antiarrítmicos ao mesmo tempo [13]. O potencial de interacção é relativamente baixo e é mediado via CYP2C9 e CYP3A4.

Para perampanel, bem como para brivaracetam, lacosamida e zonisamida, não existem (ainda) dados suficientes dos registos de gravidez para estimar o risco de malformação. Nos estudos com animais, porém, não há teratogenicidade com lacosamida e perampanel, em contraste com a zonisamida [13].

Resumo

Em resumo, o armamentarium do epileptologista clinicamente activo está em constante expansão. As substâncias mais recentes são frequentemente melhor toleradas e têm um menor potencial de interacção do que as substâncias mais antigas, mas na maioria dos casos não são mais eficazes. A escolha do anticonvulsivo depende da situação individual e tem em conta o tipo de epilepsia, idade, comorbidades e, nas mulheres, qualquer desejo de ter filhos. Em geral, deve ter-se cuidado com o sexo feminino desde a infância para garantir que sejam utilizados principalmente medicamentos com baixa teratogenicidade. No entanto, em alguns casos de epilepsia primária generalizada, o valproato particularmente eficaz não pode ser dispensado. Neste caso, devem ser observadas todas as medidas de precaução e a obrigação de fornecer informações escritas uma vez por ano sobre os riscos associados ao tratamento com valproato (Swissmedic 2020).

Devido à natureza muitas vezes persistente do tratamento refractário da epilepsia, são urgentemente necessárias novas substâncias e existem actualmente numerosas preparações promissoras em desenvolvimento. A cirurgia de epilepsia também está a fazer grandes progressos, pelo que se recomenda que, após a utilização mal sucedida de dois anticonvulsivos correctamente seleccionados na indicação em dosagem adequada, esta opção muitas vezes muito bem sucedida também deve ser considerada, o que pode idealmente levar à libertação de convulsões e assim até à cura da epilepsia, e que os pacientes devem ser encaminhados para um centro apropriado.

Mensagens Take-Home

• As novas substâncias são geralmente bem toleradas.
• As interacções da lamotrigina com a contracepção oral devem ser notadas.
• Na gravidez, a lamotrigina e o levetiracetam são a primeira escolha. Os controlos espelhados durante e após a gravidez são importantes.
• Considerar a cirurgia de epilepsia numa fase inicial se o curso for refractário à terapia.

Literatura:

1. Sabers A, Buchholt JM, Uldall P, et al: níveis plasmáticos de lamotrigina reduzidos por contraceptivos orais. Res. Epilepsia 2001; 47(1-2): 151-154.
2. Sidhu J, Job S, Singh S, et al. As consequências farmacocinéticas e farmacodinâmicas da co-administração da lamotrigina e de um contraceptivo oral combinado em sujeitos saudáveis do sexo feminino. Br J Clin Pharmacol 2006; 61(2): 191-199.
3. Reisinger TL, Newman M, Loring DW, et al: Desintoxicação de drogas anti-epilépticas e frequência de convulsões durante a gravidez em mulheres com epilepsia. Epilepsy Behav 2013; 29(1): 13-18.
4. Tomson T, Landmark CJ, Battino D: Tratamento anti-epiléptico de medicamentos
5. na gravidez: mudanças na disposição dos medicamentos e suas implicações clínicas. Epilepsia 2013; 54(3): 405-414.
6. Reimers A, Helde G, Bråthen G, et al: Lamotrigine and its N2-glucuronide during pregnancy: the significance of renal clearance and estradiol. Res. Epilepsia 2011; 94(3): 198-205.
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12. Ettinger AB, LoPresti A, Yang H, et al: Eventos psiquiátricos e comportamentais adversos em estudos clínicos aleatórios do antagonista não competitivo do receptor da AMPA perampanel. Epilepsia 2015; 56(8): 1252-1263.
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InFo NEUROLOGIA & PSYCHIATRY 2020; 18(2): 6-19.