Os tumores malignos na área da cabeça e/ou pescoço representam sempre desafios para os peritos. A imunoterapia pode agora ser utilizada para tratar uma vasta gama de cancros, mas a taxa de resposta ainda deixa muitas vezes ws desejos são deixados. Por conseguinte, está a ser realizada uma investigação intensiva sobre modelos de prognóstico e possíveis biomarcadores para optimizar o resultado da gestão do tratamento.
Apesar das melhorias nas opções de tratamento multimodal para pacientes com carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço (HNSCC), as taxas de sobrevivência melhoraram apenas ligeiramente nas últimas décadas. O culpado é o desenvolvimento frequente de recidivas. A detecção do ADN do tumor em circulação sem células (ctDNA) após a cirurgia e durante o acompanhamento clínico tem o potencial de identificar pacientes com doença residual molecular (DRM) ou com risco aumentado de recaída, que poderiam então beneficiar de estratégias de tratamento personalizadas. Para abordar esta hipótese, foi realizado um estudo de coorte prospectivo para investigar o ctDNA em doentes com HNSCC que receberam tratamento cirúrgico primário com intenção curativa [1]. RaDaR, um ensaio personalizado altamente sensível que utiliza uma sequência profunda de variantes específicas do tumor para analisar amostras de plasma em série pré e pós-operatórias para sinais de doença molecular residual e recorrência, foi utilizado. Além disso, foram colhidas amostras de saliva pré-operatórias para a detecção de ADN tumoral na saliva.
Até à data, 236 amostras de plasma longitudinal de 35 pacientes foram analisadas utilizando painéis personalizados com uma mediana de 48 (20-60) variantes somáticas. Os dados preliminares mostram que 94,28% do ctDNA foi detectado nas amostras de base recolhidas antes da cirurgia. Em amostras colhidas após cirurgia, o ctDNA pode ser detectado em concentrações tão baixas como 0,0005% da fração alelo variante (eVAF). A análise de sobrevivência mostrou uma diferença significativa na taxa de recorrência entre os pacientes que foram testados para ctDNA+ durante o seguimento (72,7%) e os que foram negativos para ctDNA (0%). Em todos os casos com recidiva clínica, o ctDNA foi detectado antes da progressão da doença, com tempos de execução variando de 56 a 265 dias. Os pacientes foram acompanhados por uma recaída clínica com um tempo de seguimento médio de 9,5 meses, mas é necessário um tempo de seguimento mais longo para os pacientes com risco acrescido de recaída.
A detecção de doença residual usando ctDNA está associada a uma sobrevivência sem progressão mais fraca e a uma detecção muito mais precoce da doença antes da recidiva clínica. A introdução de um teste de ctDNA altamente sensível como o RaDaR na prática clínica tem o potencial de desenvolver estratégias de tratamento personalizadas para doenças moleculares residuais e recidivas em doentes com HNSCC. No futuro, a análise de ctDNA seguida de tratamento direccionado para ctDNA poderia reduzir a morbilidade em pacientes com HNSCC.
Quatro factores prognósticos para RM SCCHN
Mas e os factores prognósticos no tratamento de primeira linha do carcinoma espinocelular recorrente ou metastático da cabeça e pescoço (RM SCCHN)? A base do estudo foi um grande conjunto de dados de 403 pacientes de um ensaio completo e aleatório da fase III de quimioterapia com ou sem bevacizumab [2]. As características clínicas e tumorais foram investigadas utilizando modelos de risco proporcional Cox. As variáveis que eram significativas a um nível de ≤0.10 no teste univariado foram incluídas num modelo multivariável e foi feita uma selecção retrospectiva. O modelo multivariável final foi então aplicado separadamente aos dois braços de tratamento. Variáveis para as quais a razão de perigo (HR) dentro de um braço diferiu em mais de 10% da de toda a coorte foram removidas do modelo de coorte final.
O SO mediano em toda a coorte do estudo foi de 11,8 meses. Utilizando os quatro factores de prognóstico independentes identificados no modelo multivariável, foi construído um modelo de pontuação prognóstica para OS: Estado de desempenho ECOG (1 vs. 0), radioterapia prévia, região primária (não orofaringe vs. orofaringe) e doença metastática para o osso ou fígado (vs. outros sítios/nenhuma metástase). A pontuação prognóstica foi dicotomizada (0-2 e >2). Os pacientes com factores de risco 0-2 (n=249) tinham uma SO mediana de 15,2 meses, enquanto os pacientes com mais de dois factores de risco (n = 154) tinham uma SO mediana de 7,6 meses. Consequentemente, o modelo recentemente proposto inclui quatro factores de prognóstico para OS (estado de desempenho, local primário, radioterapia prévia, presença de metástases ósseas/fígadas) no tratamento de primeira linha de RM SCCHN.
Novos biomarcadores para um melhor resultado
As baixas taxas de resposta no HNSCC tratado com inibidores do ponto de controlo imunitário (ICB) levam a uma necessidade urgente de biomarcadores robustos, clinicamente validados, que possam prever a resposta ao ICB. A queratina de tensão 17 (K17) é um marcador de prognóstico conhecido em vários cancros, incluindo o HNSCC. No entanto, o seu valor preditivo de resposta ao ICB ainda não foi investigado. Estudos pré-clínicos sugerem que o K17 suprime a sinalização da quimiocina CXCL9/CXCL10, que atrai células T CD8+ activadas para o tumor. Além disso, a eliminação do K17 restaura a resposta ao ICB num modelo de rato HNSCC. Uma análise retrospectiva incluiu 26 pacientes de HNSCC que tinham recebido pelo menos um ciclo de pembrolizumab [3]. Antes do tratamento, os espécimes arquivados, fixados em formalina e incluídos em parafina, eram imuno-histoquímicos corados com um anticorpo monoclonal K17. Os resultados clínicos foram avaliados pelo investigador em todos os pacientes com pelo menos um scan pós-tratamento ou evidência de progressão clínica após o início do tratamento. Com base num exame patológico independente, os casos foram categorizados como “K17 alto” e “K17 baixo” usando um valor de corte de >5% de forte intensidade de coloração citoplasmática das células tumorais no componente do carcinoma invasivo.
Os 26 pacientes incluídos neste estudo eram 85% do sexo masculino, uma idade média de 60,5 anos, 74% tinham um estatuto de desempenho ECOG <2, e 80% tinham recebido quimioterapia prévia. O local primário incluía a cavidade oral (54%), orofaringe (23%), laringe (4%) ou outra (19%). Dezassete tumores (65%) tinham expressão elevada de K17, 9 tumores (35%) tinham expressão baixa de K17. Seis pacientes (23%, todos com baixa expressão de K17) obtiveram benefícios clínicos, enquanto 20 pacientes (77%, 17 com alta e 2 com baixa expressão de K17) tiveram uma progressão da doença. A elevada expressão K17 foi associada à falta de benefício clínico, ao menor tempo para o fracasso do tratamento, à ausência de progressão e à sobrevivência global. Os resultados sugerem que a expressão K17 pode prever o benefício clínico do ICB em pacientes com HNSCC, apoiando estudos de validação adicionais.
A imunoterapia (ITx) tornou-se agora o padrão de cuidados para RM HNSCC. No entanto, a taxa de resposta é limitada a 13-18% dos pacientes, salientando a necessidade de identificar os mecanismos responsáveis pela resposta ou resistência. Um estudo visava descobrir novos biomarcadores para resultados ITx em RM HNSCC utilizando tecnologia Digital Spatial Profiling(DSP) [4]. Para tal, foram recolhidas amostras de biópsia pré-tratamento de 50 pacientes com RM HNSCC tratados com ITx, que foram criadas sob a forma de um microarray de tecido (YTMA496). Os casos foram submetidos a DSP com o Painel de Proteínas Imuno-Oncológicas Humanas, compreendendo 71 anticorpos primários rotulados com oligonucleótidos fotocleaveis, que foram utilizados para quantificar proteínas alvo em quatro diferentes compartimentos molecularmente definidos: Tumor (CK+), Leucócito (CD45+), Macrófago (CD68+) e Troma Imune (CD45+/CD68+). Todos os marcadores foram analisados quanto à sua associação com a progressão livre (PFS) e sobrevivência global (OS) usando um modelo univariado de regressão Cox. Marcadores significativos foram validados utilizando um método alternativo de imunofluorescência quantitativa e numa coorte de validação independente de 29 casos de HNSCC RM tratados com ITx (YTMA523).
A análise de dados DSP univariados revelou níveis elevados de beta2-microglobulina (B2M), LAG-3, CD25 e 4-1BB no tumor, níveis elevados de B2M, CD45 e CD4 no estroma e níveis baixos de fibronectina no compartimento de macrófagos como marcadores associados a PFS melhorada. O aumento dos níveis de B2M e CD25 no tumor e CD11c no estroma também se correlacionou com o SO prolongado. Quanto ao B2M, os casos no tertil superior de expressão B2M no tumor foram associados a PFS e OS melhorados. Os resultados repetiram-se na coorte de validação para PFS e mostraram uma tendência semelhante para OS. Os tumores B2M-altos também mostraram um enriquecimento significativo com marcadores de células imunitárias (CD3, CD4, CD8, CD11c, CD68 e CD163) e um aumento da expressão dos pontos de controlo imunitário (PD-L1, ICOS, TIM-3, LAG-3, IDO1, B7-H3), especialmente no compartimento do tumor.
O estudo sugere que a apresentação intacta e altamente funcional do antigénio mantido pela expressão elevada de B2M no tumor confere um benefício de sobrevivência em pacientes de RM HNSCC tratados com ITx, sendo este efeito devido ao aumento da imunogenicidade intra-tumoral.
Congresso: Reunião Anual da ASCO
Literatura:
- Flach S, Howarth K, Hackinger S, et al.: Biopsia Líquida para Detecção Mínima de Doenças Residuais no Carcinoma de Células Escamosas da Cabeça e do Pescoço (LIONESS): Uma análise personalizada de DNA tumoral livre de células para pacientes com HNSCC. J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr 6017).
- Agiris A, Flamand Y, Savvides P, et al: Um novo modelo de prognóstico em doentes com cancro recorrente ou metastático da cabeça e pescoço tratados com quimioterapia: Uma análise de ECOG-ACRIN E1305. J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr 6026).
- Lozar T, Fitzpatrick M, Wang W, et al: A queratina de stress 17 como um novo biomarcador de resposta no carcinoma de células escamosas da cabeça e pescoço tratadas com bloqueio imunitário. J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr 3117).
- Gavrielatou N, Vathiotis I, Aung TN, et al: Digital spatial profiling to uncover biomarkers of immunotherapy outcomes in head and neck squamous cell carcinoma. J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr 6050).
InFo ONCOLOGy & HaEMATOLOGy 2022; 10(3): 24-25
