O inibidor SGLT-2 abranda o declínio da taxa de filtração glomerular

Pela primeira vez, está disponível uma terapia orientada para a doença renal diabética. No estudo CREDENCE, a canagliflozina levou a uma redução clinicamente relevante e estatisticamente significativa do risco de insuficiência renal e de grandes eventos cardiovasculares. Os inibidores SGLT-2 inibem os transportadores de glucose dependentes de sódio renal no rim e também desempenham um papel importante no mecanismo de feedback tubuloglomerular.

Existe uma tendência global para um aumento da prevalência da diabetes tipo 2 (T2DM) e da insuficiência renal crónica (CKD) [1,2]. A prevenção e o tratamento da doença renal diabética no T2DM é essencial, uma vez que afecta cerca de 40% dos doentes, tendo-se demonstrado que aumenta o risco cardiovascular e de mortalidade geral [3–5]. O tempo até à insuficiência renal terminal é individualmente variável e pode ser atrasado por um tratamento adequado. A doença renal é definida como uma alteração na estrutura e função renal que dura mais de 3 meses e é classificada de acordo com o esquema CGA: causa, GFR (G1-G5) e albuminúria (A1-A3). Desde o início dos anos 2000, pouco tem acontecido até recentemente em termos de novas opções de tratamento específico para pacientes diabéticos com nefropatia. Sabe-se há várias décadas que a hipertensão é um factor de risco; nos anos 90, os inibidores da ECA entraram no mercado como anti-hipertensivos, seguidos alguns anos mais tarde pelos bloqueadores dos receptores de angiotensina, que se tornaram a pedra angular do tratamento da nefropatia diabética. Não foi até 2019 que outro avanço foi alcançado na investigação de novas opções terapêuticas, explica o PD Dr. Nilufar Mohebbi, internista e nefrologista, centro de prática e diálise de Zurique [6].

A canagliflozina interfere com o mecanismo de feedback tubuloglomerular

No estudo CREDENCE (“The Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation study”), ficou empiricamente provado que o inibidor SGLT-2 canagliflozin é capaz de retardar a progressão da insuficiência renal [7]. O facto de isto ser interessante não só do ponto de vista diabetológico mas também do ponto de vista nefrológico tem muito a ver com o mecanismo de acção destas substâncias. Os inibidores SGLT-2 inibem especificamente o transportador renal de glucose dependente do sódio SGLT-2 (“co-transportador de glucose dependente do sódio 2”) no rim, que é responsável pela reabsorção de glucose da urina para a corrente sanguínea, resultando num aumento da excreção de glucose na urina. Isto é acompanhado por diurese osmótica (cerca de 300 ml por dia) e natriurese passagénica [8]. A pressão arterial diminui em média cerca de 3 mmHg, o nível de ácido úrico sérico cerca de 0,4 mg/dl. Há um aumento do hematócrito, explicável pelo estímulo da produção de eritropoietina no rim e, inicialmente, em parte pela redução do volume de plasma [9,10]. No rim, o stress tubular é reduzido e a hipertrofia dos túbulos proximais diminui, o que pode ser explicado pela menor procura de oxigénio e energia devido à reabsorção reduzida da glicose [11]. Entre outras coisas, os inibidores SGLT-2 também influenciam o feedback tubuloglomerular, ou seja, o mecanismo de feedback do sistema tubular renal que ajusta a taxa de filtração glomerular (GFR) à reabsorção tubular. A activação do mecanismo de feedback tubuloglomerular no rim com subsequente diminuição da hiperfiltração e da pressão intra-glomerular leva a uma redução de 30% na albuminúria e tem um efeito protector dos órgãos [12]. Como resultado, a progressão da doença renal é atrasada, o que se manifesta numa diminuição da taxa de filtração glomerular ao longo do tempo [11]. Isto reflecte-se numa proporção significativamente menor de doentes que necessitam de diálise [13,14].

Efeito nefro-protector baseado em provas da canagliflozina

O tratamento com canagliflozina versus placebo resultou numa redução do risco de 30% para o parâmetro primário composto (doença renal em fase terminal, duplicação dos níveis de creatina sérica, morte por causa cardiovascular ou renal) no estudo de resultados renais CREDENCE (n=4401) randomizado, duplo-cego e multicêntrico fase III (Figura 1 ). O risco para o parâmetro composto específico do rim (doença renal terminal, duplicação dos níveis de creatina sérica e morte por causa renal) foi significativamente reduzido em 34% [7]. Os dados de segurança eram comparáveis em ambos os grupos de tratamento. Com base nos resultados do programa de estudo CREDENCE, Invokana® (canagliflozina) recebeu uma extensão da autorização de comercialização do Swissmedic em Junho deste ano para reduzir o risco de progressão para a doença renal diabética em pacientes adultos com diabetes mellitus tipo 2 e albuminúria (ACR >300 mg/g). É até agora o único inibidor SGLT-2 com tripla aprovação para a redução da glicemia, prevenção de eventos cardiovasculares e protecção da função renal em doentes com T2DM [15].

Recomendações KDIGO para a terapia com inibidores SGLT-2

Segundo o KDIGO (“Kidney Diseases Improving Global Outcomes”) 2019, os seguintes princípios terapêuticos devem ser considerados [16]: Em diabéticos do tipo 2 com doença renal e um eGFR ≥30 ml/min/1.73 ^{m2 ,} a terapia da diabetes deve incluir um inibidor SGLT2. Se houver risco de hipovolemia, deve ser considerada uma redução da dose de tiazida ou diuréticos de loop antes de iniciar a terapia com um inibidor SGLT-2 e os pacientes devem ser instruídos a controlar o seu peso. Uma diminuição reversível da taxa de filtração glomerular pode ocorrer no início da terapia, mas não deve ser uma razão para interromper a terapia. Após iniciar a terapia, recomenda-se a sua continuação – mesmo que o eGFR desça abaixo dos 30 ml/min/1,73 ^m2 e enquanto não ocorrerem sintomas uraémicos.

Fonte: FOMF (WebUp) 27.8.20

Literatura:

1. Colaboração do Factor de Risco NCD: Lancet 2016; 387: 1513-1530.
2. Fu H, et al: Mol Metab 2019; 30: 250-263.
3. Alicic RC, et al: Clin J Am Soc Nephrol 2017; 12(12): 2032-2045.
4. Afkarian M, et al: J Am Soc Nephrol 2013 ; 24(2): 302-308.
5. Liu M, et al: Eur Rev Med Pharmacol Sci 2014; 18(19): 2918-2926.
6. Mohebbi N: Novas possibilidades para o tratamento da nefropatia diabética – “o novo miúdo do bloco”, PD Dr. Nilufar Mohebbi, Internista e Nefrologista, Praxis und Dialysezentrum Zürich-City AG, FomF (WebUp), 27.8.2020.
7. Perkovic V, et al: N Engl J Med 2019; 380 (24): 2295-2306.
8. Cherney DZ, Kanbay M, Lovshin JA: Nephrol Dial Transplant 2020; 35: i1-2.
9. Van Raalte DH, Bjornstad P: Nephrol Dial Transplant 2020; 35: i24-32.
10. Gorriz JL, et al: Cotransportador de sódio-glucose 2 inibição para uma indicação de tratamento da doença renal diabética. Nephrol Dial Transplant 2020; 35: i13-23.
11. Wanner C, Lopau K: Dtsch Arztebl 2020; 117(20): DOI: 10.3238/PersDia.2020.05.15.01,
12. Vallon V, Thomson SC: Diabetologia 2017; 60: 215-225.
13. Shivakumar O, Sattar N, Wheeler DC: Nephrol Dial Transplant 2020; 35: i43-47.
14. Neuen Bl, Jardine MJ, Perdovic V: Nephrol Dial Transplant 2020; 35: i48-55.
15. Swissmedicinfo: ^Invokana®, informação especializada actual, www.swissmedicinfo.ch
16. Doenças renais melhorando os resultados globais (KDIGO): KDIGO Clinical Practice Guideline on Diabetes Management in Chronic Kidney Disease (Directriz da Prática Clínica sobre a Gestão da Diabetes na Doença Crónica dos Rins). Projecto de Revisão Pública de Dezembro de 2019. https://kdigo.org

HAUSARZT PRAXIS 2020; 15(9): 34-36 (publicado 19.9.20, antes da impressão).