O início de uma nova era na terapia

A terapia de AML e TODOS está em movimento. No futuro, será muito mais diferenciada. Algumas novas opções já foram aprovadas, outras estão em desenvolvimento ou a caminho da sua utilização clínica. Para a gestão terapêutica, a doença residual mínima está cada vez mais a vir à tona.

A paisagem terapêutica da AML e de TODOS está a mudar e irá tornar-se muito mais diferenciada no futuro. A síntese seguinte centra-se nos novos desenvolvimentos que já foram aprovados pelo Swissmedic ou por outras autoridades, tais como a FDA ou a EMA, ou que poderão em breve estar disponíveis para os pacientes na Suíça como parte de ensaios clínicos ou programas de “acesso antecipado”.

Em AML, estes incluem medicamentos bem conhecidos que melhoram as opções terapêuticas através de novas formulações, bem como opções imunoterapêuticas através de antigénios monoclonais contra alvos moleculares patogénicos relevantes (FLT-3, IDH, BCL-2).

Na leucemia linfoblástica aguda, foram identificados novos marcadores prognósticos, alvos e subtipos com sequenciação da próxima geração. Terapêuticamente, estão em desenvolvimento anticorpos monoclonais, construções de anticorpos bi-específicos e terapias com células T de receptores de antígenos quiméricos (células CAR-T) e alguns já estão a caminho da sua utilização clínica.

Para a gestão da terapia da leucemia aguda, a avaliação e o tratamento da doença residual mínima está cada vez mais a vir à tona.

Anticorpos monoclonais – Gemtuzumab ozogamicina ^(Mylotarg®) em AML

Gemtuzumab ozogamicina (GO) é um anticorpo monoclonal contra CD33 que está covalentemente ligado a uma citotoxina muito potente (calicheamicina) que exerce o seu efeito citotóxico após a internalização. Depois de GO ter sido aprovado pela FDA há vários anos para o tratamento de LMA em pacientes idosos com base em parâmetros de substituição, surgiram mais tarde dúvidas sobre a sua eficácia com base em dados de estudo adicionais, enquanto que foram observadas toxicidade (fígado) inesperadas, o que levou à retirada do medicamento pelo fabricante. Mais tarde, foi demonstrado um benefício global de sobrevivência significativo numa meta-análise baseada em dados individuais de cinco ensaios aleatórios controlados (OR 0,90; p=0,01). Os benefícios na sobrevivência global foram mais pronunciados para os pacientes classificados no grupo de prognóstico “bom” com base em aberrações citogenéticas, com uma melhoria absoluta na sobrevivência global a seis anos de 20,7% (OR 0,47; p=0,0006). Para pacientes com risco intermédio, o benefício absoluto foi de 5,7% (OR 0,84; p=0,005), enquanto que para pacientes na categoria de pior risco não houve benefício.
lucro relevante foi demonstrado por GO [1].

Em vários estudos de iniciativa académica, a dosagem e a sequência de administração poderiam ser mais desenvolvidas, resultando em melhorias na toxicidade com a mesma eficácia. Desde 2017, GO foi novamente aprovado pela FDA e, desde há alguns meses, também pela EMA como terapia de combinação com daunorubicina e citarabina (AraC) para o tratamento de primeira linha de AML.

Nova formulação de medicamentos: CPX-351

CPX-351(nome comercial: ^Vyxeos®) é uma combinação lipossómica de preparação de ciarabina e daunorubicina. Esta preparação foi comparada à terapia de indução convencional “7+3” num ensaio fase III aleatório envolvendo 309 doentes com idades compreendidas entre os 60 e os 75 anos com LMA de alto risco. CPX-351 mostrou taxas de remissão significativamente mais elevadas (CR/CRi 47,7% vs. 33,3%) e melhorou a sobrevivência global (HR 0,69; p=0,003, mediana 9,6 vs. 6 meses) em comparação com a terapia de indução convencional. As taxas de sobrevivência a 2 anos foram de 31% e 12% [2]. CPX-351 foi aprovado pela FDA para a terapia AML em Junho de 2017 e também recebeu recentemente uma avaliação positiva da comissão responsável da EMA, de modo que a aprovação também pode ser esperada aqui em breve. CPX-351 pode melhorar a terapia em pacientes idosos com LMA de alto risco.

Novos medicamentos orais para AML

Inibidores da tirosina cinase (TKIs) – Inibição do FLT3: Uma mutação no FLT3 da tirosina cinase pode ser detectada em aproximadamente 25% dos pacientes com LMA. Ao adicionar o inibidor oral FLT3 midostaurina à quimioterapia convencional, os resultados do tratamento da quimioterapia padrão podem ser melhorados de forma relevante. No estudo internacional, controlado por placebo, fase III aleatorizada “RATIFY”, a midostaurina melhorou significativamente a mediana de sobrevivência global em comparação com o braço placebo (74,7 meses vs. 25,6, p=0,009) e a sobrevivência de 4 anos (51,4% vs. 44,3%; HR 0,78; p=0,009). Este benefício foi demonstrado de forma consistente nos diferentes subgrupos de mutações FLT3 (alta ou baixa alelação FLT3 ITD, mutações FLT3 TKD), bem como com e sem censura para transplante alogénico de células estaminais hematopoiéticas [3].

Foi demonstrada uma actividade clínica promissora para o inibidor mais selectivo FLT3 gilteritinibe em recidivas de AML com mutação FLT3 [4]. O grupo de estudo HOVON/SAKK está agora a preparar um estudo para implementação na Suíça em que estes dois inibidores FLT3 serão comparados como um suplemento à quimioterapia padrão na terapia de primeira linha.

Inibição do IDH2: Em cerca de 12% dos pacientes com LMA, mutações recorrentes de isocitrato desidrogenase 2 (IDH2) podem ser detectadas como uma estrutura alvo patogénica relevante. Enasidenib é um inibidor oral do IDH2 mutante. Num estudo prospectivo de braço único, pacientes com LMA recaída ou refractária (LMA ref./LMA concentrada) e mutações IDH2 mostraram uma eficácia notável para monoterapia com enasidenib, com uma taxa de resposta global de 39% e uma taxa de RC de 20% [5].

Com base nestes dados, o enasidenib tem sido aprovado pela FDA desde 2017. Actualmente, um ensaio internacional de fase III está a recrutar pacientes com LMA pré-tratada com mutações IDH2 para comparar a terapia com enasidenib versus tratamento padrão. Além disso, está em preparação um ensaio fase III de HOVON/SAKK para testar a inibição de IDH na terapia de primeira linha, além da terapia de indução.

Terapias combinadas com o venetoclax inibidor BCL-2 em pacientes idosos: Para pacientes idosos que não se qualificam para terapia de indução intensiva, estão disponíveis, além da terapia de suporte puramente terapêutica, citarabina de baixa dose ou os agentes hipometilantes azacitidina e decitabina, com taxas de resposta globais – dependendo do estudo – de cerca de 50% (taxas CR/CRi 7-47%) e tempos médios de sobrevivência entre 5 e 24 meses. Vários estudos prospectivos de braço único testaram a combinação do venetoclax inibidor BCL-2 com citarabina de baixa dose ou agentes hipometilantes. Isto mostrou taxas de remissão promissoras de até 60% para as diferentes combinações e, em comparação histórica, tempos de resposta mais longos com tolerância satisfatória [6–8].

Importância crescente da doença residual mínima (MRD)

Numa análise retrospectiva publicada de forma proeminente de vários estudos HOVON/SAKK, foi demonstrado que a ausência de detecção de MRD (citometria de fluxo ou genética molecular) após a terapia de indução estava associada a uma melhoria na ausência de recorrência. A maior sobrevida livre de recaídas foi observada para os pacientes em que a doença residual mínima não era detectável nem por citometria de fluxo nem por PCR [9]. A partir daí, deriva agora o conceito de que a indicação para um transplante alogénico de células estaminais do sangue deve ser feita para além da classificação convencional de risco genético, tendo também em conta o estatuto de MRD. Isto está a ser investigado num estudo da HOVON/SAKK, cujo recrutamento de pacientes foi concluído.

Novos marcadores de prognóstico e alvos em TODOS

Num bom 80% dos pacientes com um pos de Filadélfia. B-ALL (Ph+ ALL), é também encontrada uma mutação/eliminação do factor de transcrição IKZF1, que está associada à resistência terapêutica e ao aumento de recaídas. As mutações IKZF2 são uma marca registrada de alterações profundamente hipodiplóides B-ALL e IKZF3 são encontradas na maioria dos TODOS os quase que são explodidos.

“Ph-like” ou “BCR-ABL1 like” ALL mostram um perfil de expressão genética comparável a Ph+ ALL, mas não têm uma mutação clássica BCR-ABL. 20-30% de todos os pacientes B-ALL podem ser atribuídos a este grupo. Têm um PFS e OS significativamente mais baixos de 20-25% vs. cerca de 50-55% [10]. Cerca de metade dos pacientes com “tipo Ph-” TODOS têm um rearranjo do “factor receptor de citocinas tipo 2” (CRLF2). Além disso, uma mutação com activação de Janus kinase [11] é encontrada em cerca de 50% dos pacientes com alteração do CRLF2. Em doentes sem rearranjo do CRLF2, foram detectadas fusões com tirosina kinases.

Para além de “Ph-like” ALL, “early T precursor” ALL (ETP-ALL) foi recentemente incluído como entidade separada na classificação da OMS 2016, com base no seu próprio perfil de imunofenotipagem e expressão genética. Aproximadamente 35% de todos os T-ALL podem ser atribuídos a esta entidade, o que está possivelmente associado a um prognóstico um pouco menos favorável.

As mutações de activação na via NOTCH1 podem ser encontradas em mais de 50% dos pacientes T-ALL e estão associadas a um melhor prognóstico, enquanto as supressões de PTEN e as mutações NRAS estão associadas a um pior prognóstico.

Em TODOS hipodiplóides, foram identificados dois subtipos: um grupo com conjunto de cromossomas quase haplóides (24-31 cromossomas) com mutações nas vias da tirosina cinase e RAS em cerca de 71% ou mutações IKZF3 em cerca de 13%, e um grupo com conjunto de TODOS hipodiplóides baixos (32-39 cromossomas) com alterações em TP53 (91%), IKZF2 (53%) e RB1 (41%).

O Quadro 1 fornece uma visão geral do significado clínico das alterações citogenéticas e moleculares em TODOS.

Doença residual mínima

A detecção precoce da falta de resposta à quimioterapia ou recorrência é possível com a determinação do MRD. Em pacientes com TODOS, isto é feito por métodos de PCR e detecção de genes clonados que codificam a imunoglobulina ou receptores de células T, ou detecção de um fenótipo específico da leucemia através de citometria de fluxo multiparamétrica. Um evento positivo com uma frequência de <10-4 é reconhecido como negatividade de MRD, e um nível de MRD de >10-3 é reconhecido como positivo de MRD. Atingir a negatividade de MRD após terapia de indução e consolidação é um importante factor prognóstico que é susceptível de complementar ou substituir os factores clínicos e citogenéticos tradicionais no futuro.

Anticorpo

CD20: 30-40% dos casos B-ALL mostram a expressão de CD20. A adição de rituximab à quimioterapia padrão leva a uma negatividade de MRD mais elevada e mais rápida após a terapia de indução e consolidação. Encorajadoramente, isto pode levar a uma melhoria da sobrevivência global e sem doenças [12,13].

CD22: Uma vez que praticamente todos os CD22 expressos B-ALL, este é um alvo ideal. A inotuzumab ozogamicina (IO) é um conjugado de um anticorpo CD22 com calicheamicina, que é internalizado após a ligação ao antigénio e causa quebras no ADN. Os ensaios clínicos mostraram uma vantagem de sobrevivência com esta substância em comparação com as terapias baseadas na quimioterapia na situação de recaída [14]. Actualmente, a IO está a ser investigada em terapia de primeira linha. Outros anticorpos CD22 estão também a ser testados em ensaios clínicos.

Blinatumomab: Trata-se de uma construção de anticorpos bisespecíficos que se liga simultaneamente às células T normais CD3+ e CD19+ células B-ALL, levando a uma resposta citotóxica mediada por células T contra a célula B. Os ensaios iniciais com blinatumomab em adultos foram realizados com o objectivo de eliminar o mínimo de doença residual. Num seguimento a longo prazo, doze de 20 pacientes permaneceram em CR, com nove pacientes neste estudo a receberem HSCT alogénico consolidado. Vale a pena notar que os pacientes não transplantados mostraram um resultado comparável. Num estudo com pacientes fortemente pré-tratados com B-ALL recaída, o blinatumomab foi comparado com a quimioterapia. Houve diferenças significativas com CR/CRi de 44% vs. 25% e mediana de sobrevivência global de 7,7 vs. 4,0 meses [15].

CD38: Outro alvo promissor em T-ALL é o CD38, uma vez que as explosões em T-ALL mostram uma expressão estável de CD38 e as células mielóides e linfóides normais mostram apenas uma expressão baixa. Daratumumab é um anticorpo monoclonal CD38 utilizado no mieloma múltiplo com um bom perfil de eficácia e segurança. Os modelos Xenograft, assim como as observações de casos individuais, mostraram um efeito convincente [16].

Células CAR-T

Uma nova opção promissora é a utilização das chamadas células CAR-T. Estas são as próprias células T (autólogas) do paciente que foram geneticamente modificadas ex vivo para conter um receptor de células T quiméricas. Através disto, ligam-se aos antigénios tumorais (por exemplo, CD 19 nas células B) e, assim, causam uma eliminação selectiva das células portadoras deste antigénio. Actualmente, apenas as células CAR-T dirigidas contra CD19 são aprovadas pelas autoridades reguladoras (FDA) para o tratamento de linfomas refractários da infância TODOS e linfomas refractários de células B. Os ensaios centrais correspondentes em TODOS mostraram uma taxa de RC de 67-91% com uma negatividade da DRM de 60-81% dos doentes em remissão completa. Toxicidades relevantes (síndrome de libertação de citocinas, neurotoxicidade) devem ser tidas em conta na terapia com células CD19 CAR-T. Após a terapia de TODOS os refractários com células CD19- alvo CAR-T, as recidivas CD19-negativas ocorrem em cerca de 20% dos doentes e são difíceis de tratar. O valor da consolidação do HSCT alogénico após a terapia com células T de CAR é controverso.

Resumo

Após uma longa fase sem inovações eficazes na terapia das leucemias agudas, estamos agora perante o início de uma nova era com várias novas opções terapêuticas, especialmente imunoterapias, que prometem uma melhoria significativa no prognóstico e que em parte já foram demonstradas em estudos. Em AML, novas substâncias, as chamadas “pequenas moléculas”, estão também a ser testadas em ensaios ou estão já em uso clínico em alguns casos. A importância da determinação do MRD durante o curso e, se ainda estiver presente, a eliminação da doença residual como marcador de prognóstico está a tornar-se cada vez mais clara.

Mensagens Take-Home

• A paisagem terapêutica da leucemia mielóide aguda (LMA) está a tornar-se cada vez mais diferenciada. Foram demonstrados benefícios de sobrevivência para uma nova formulação lipossomal dos agentes clássicos da quimioterapia, o renascimento da ozogamicina gemtuzumab e novas combinações de inibidores de tirosina quinase (TKIs) com quimioterapia convencional.
• As análises moleculares e a monitorização da doença residual mínima (MRD) estão a tornar-se cada vez mais importantes e relevantes para as decisões de tratamento em LMA.
• O uso de determinações de MRD em algoritmos terapêuticos em todos os subtipos de leucemia linfoblástica aguda (ALL) está a tornar-se cada vez mais rotineiro e pode substituir a maioria dos factores de prognóstico no futuro.
• Muitas novas terapias de anticorpos estão a estabelecer-se em TODOS os que recaem e estão também a ser investigados em ensaios clínicos em terapia de primeira linha. Como nova opção, a terapia celular CAR-T está à beira de uma utilização de rotina.

Literatura:

1. Hills RK, et al: Adição de ozogamicina gemtuzumab à quimioterapia de indução em doentes adultos com leucemia mielóide aguda: uma meta-análise de dados individuais de doentes a partir de ensaios controlados aleatórios. Lancet Oncol 2014; 15(9): 986-996.
2. Lancet JE, et al: CPX-351 (citarabina e daunorubicina) Lipossoma para Injecção Versus Citarabina Convencional Plus Daunorubicina em Pacientes Mais Antigos com Leucemia Mielóide Aguda Secundária Recentemente Diagnosticada. J Clin Oncol 2018; 38(26): 2684-2692.
3. Stone RM, et al: Midostaurina mais quimioterapia para Leucemia Mielóide Aguda com uma mutação FLT3. N Engl J Med 2017; 377(5): 454-464.
4. Perl AE, et al: inibição selectiva do FLT3 por gilteritinibe em leucemia mielóide aguda recidivante ou refractária: um estudo multicêntrico, primeiro em humanos, rótulo aberto, fase 1-2. Lancet Oncol 2017; 18(8): 1061-1075.
5. Stein EM, et al: Enasidenib em mutante IDH2 recidiva ou leucemia mielóide aguda refratária. Sangue 2017; 130(6): 722-731.
6. DiNardo C, et al: Segurança e eficácia preliminar do venetoclax com decitabina ou azacitidina em doentes idosos com leucemia mielóide aguda previamente não tratada: um estudo não randomizado, aberto, fase 1b. Lancet Oncol 2018; 19(2): 216-228.
7. DiNardo C, et al: Resposta durável com Venetoclax em combinação com Decitabina ou Azacitidina em Pacientes Idosos com Leucemia Mielóide Aguda. Congresso da Associação Europeia de Hematologia 2018; Resumo S1563.
8. Wei A, et al: Estudo da Fase 1/2 do Venetoclax com Citarabina de Baixa Dose em Pacientes Ingénuos, Idosos com Leucemia Mielóide Aguda Imprópria para Quimioterapia Intensiva: Resultados de 1 Ano. Reunião Anual e Exposição ASH 2017; Resumo 890.
9. Jongen-Lavrencic M, et al: Molecular Minimal Residual Disease in Acute Myeloid Leukemia. N Engl J Med 2018; 378(13): 1189-1199.
10. Roberts KG, et al: Alta frequência e mau resultado da Leucemia Linfoblástica Aguda em Adultos de Filadélfia Cromossómica como a Leucemia Linfoblástica Aguda. J ClinOncol 2017; 35(4): 394-401.
11. Herold T, et al: Adultos com leucemia linfoblástica aguda tipo Philadelphia chromosome-como a leucemia linfoblástica aguda têm frequentemente mutações IGH-CRLF2 e JAK2, persistência de doença residual mínima e mau prognóstico. Haematologica 2017; 102(1): 130-138.
12. Thomas DA, et al: A quimioimunoterapia com um hiper-CVAD modificado e regime rituximab melhora o resultado no novo precursor Cromossoma Negativo de Filadélfia Leucemia Linfoblástica Aguda da linhagem B. JCO 2010; 28: 3880.
13. Maury S, et al: Adição de Rituximab melhora o resultado de doentes adultos com leucemia linfoblástica aguda CD20-Positiva, Ph-Negativa, B-Cell Precursor Acute Lymphoblastic Leukemia (BCP-ALL): Resultados do Estudo Randomized Graall-R 2005. Reunião ASH 2015; 126: 1 .
14. Kantarjian HM, et al: Inotuzumab ozogamicina versus terapia padrão para a leucemia linfoblástica aguda. N Engl J Med 2016; 375(8): 740-753.
15. Kantarjian HM, et al: Blinatumomab versus quimioterapia para leucemia linfoblástica aguda avançada. N Engl J Med 2017 Mar 2; 376(9): 836-847.
16. Bride KL, et al: Eficácia pré-clínica do daratumumabe em leucemia linfoblástica aguda de células T. Sangue 2018 Mar 1; 131(9): 995-999.

InFo ONCOLOGY & HEMATOLOGY 2018; 32-35