O microbioma da pele normaliza-se com a terapia com tralokinumab

A dermatite atópica está associada a uma disbiose do microbioma cutâneo. A característica é uma diversidade bacteriana reduzida, sendo o Staphylococcus aureus frequentemente o género bacteriano dominante. Num estudo recente, foi demonstrado que a proporção de Staphylococcus aureus diminui no decurso da terapêutica com tralokinumab. Isto foi acompanhado por um aumento da diversidade do microbioma da pele.

O quadro clínico da dermatite atópica (DA) resulta da interacção de vários factores, tais como uma perturbação da barreira epidérmica e dos mecanismos imunológicos, factores psicológicos e também uma disbiose do microbioma cutâneo [1,2]. As alterações na composição do microbioma da pele podem influenciar o desenvolvimento e a evolução do eczema atópico [3]. Ao descobrir mais sobre o efeito dos produtos biológicos na prevalência da colonização por Staphylococcus aureus (S. aureus) e das bactérias comensais na pele atópica, estamos um passo mais perto de compreender os importantes mecanismos de acção destes produtos biológicos na DA. Tralokinumab ^(Adtralza®) é um anticorpo anti-IL13 que foi aprovado na Suíça desde 2022 para o tratamento da DA moderada a grave em adultos. Num artigo publicado em 2023 no Journal of the American Academy of Dermatology por Beck et al. os investigadores investigaram os efeitos do tralokinumab no microbioma da pele na DA [7,9].

A colonização por S. aureusestá correlacionada com a gravidade da doença de Alzheimer

Foi demonstrado várias vezes no passado que a extensão da colonização por S. aureusestá positivamente correlacionada com a gravidade da doença [4–6]. A prevalência da colonização da pele por S. aureus mostra a maior diferença na área da pele lesionada em comparação com o grupo de controlo saudável [3]. A função de barreira reduzida da pele pode ser ainda mais comprometida pelo S. aureus, com certas proteases a reduzirem ainda mais a integridade da barreira. Pensa-se que a disbiose em episódios agudos de DA seja influenciada pela ruptura da barreira epidérmica e por processos inflamatórios mediados por células T helper (Th)-2, desempenhando a interleucina (IL)-13 um papel crucial [7,8]. Níveis elevados de citocinas do tipo 2, como a IL-4 e a IL-13, reduzem a produção própria de péptidos antimicrobianos (AMP) na pele, o que promove as infecções por S. aureusna DA [8]. Isto deve-se ao facto de a expressão reduzida de AMPs, tais como LL-37 e beta-defensinas, aumentar a susceptibilidade a agentes patogénicos em doentes com DA [10].

A DA está associada a uma diminuição da diversidade bacteriana

Paralelamente à predominância de S. aureus, o microbioma da pele na DA é caracterizado por uma diminuição da diversidade bacteriana. Estudos sobre o microbioma da pele, por exemplo, mostraram uma menor colonização da pele atópica com bactérias Gram-negativas, como a Acinetobacter, bem como com as Gram-positivas Corynebacteria spp, Propionibacterium acnes e Staphylococcus epidermidis [3]. As bactérias comensais que colonizam a pele, como o Staphylococcus epidermidis, são capazes de activar as células dendríticas e os linfócitos T residentes para combater as bactérias invasoras e induzir tolerância imunitária [3,11,12].

Terapêutica com tralokinumab: redução de S. aureus e aumento da diversidade

A influência do microbioma como objectivo terapêutico para o eczema atópico deve, portanto, se possível, ter em conta tanto a redução da colonização por S. aureus como o aumento das bactérias comensais. O presente estudo investigou o efeito do tratamento com tralokinumab no microbioma cutâneo em pele lesionada de adultos com DA moderada a grave. O tralokinumab é um anticorpo monoclonal de alta afinidade, totalmente humanizado, que neutraliza especificamente a IL-13 e tem um perfil de eficácia e segurança favorável para o tratamento de doentes adultos com DA moderada a grave [7,13,14]. A análise de Beck et al. baseou-se nos dados do ECZTRA 1 – um estudo de fase III, de 52 semanas, aleatório, em dupla ocultação, controlado por placebo, em monoterapia, no qual os adultos com DA moderada a grave foram aleatorizados numa proporção de 3:1 para receberem tralokinumab 300 mg ou placebo por via subcutânea, uma vez a cada quinze dias (q2w), durante as semanas 0 a 16, após terem recebido uma dose de carga inicial (tralokinumab 600 mg ou placebo).

O microbioma da pele e as amostras de soro de vários biomarcadores relevantes foram analisados utilizando métodos estabelecidos (caixa) [7]. Avaliações subsequentes mostraram que a composição do microbioma cutâneo mudou consideravelmente sob o tratamento com tralokinumab. Em particular, foi observada uma redução na proporção de S. aureus e um aumento na diversidade bacteriana. Assim, a proporção média de S. aureus diminuiu por um factor de 20,7, de 1157 para 56 ^cópias de ^genes/cm2 (p<0,0001) no decurso do tratamento de 16 semanas com tralokinumab(q2w). Os participantes tratados com placebo apresentaram uma redução estatisticamente não significativa na proporção de cópias de genes de S. aureus por um factor de 2,1 (de 471 para 352 ^cópias de ^genes/cm2). Em termos percentuais, a proporção de S. aureus diminuiu 38,9% e 47,5% desde o início até à semana 8 e à semana 16, respectivamente (Fig. 1) . A proporção de géneros bacterianos que não os estafilococos aumentou na semana 8 e na semana 16.

A diminuição do número de estafilococos deve-se principalmente à diminuição do número de S. aureus. Na linha de base, o S. aureus representava 32% de todas as bactérias no microbioma da pele no braço do tralokinumab; esta proporção diminuiu para menos de 8% durante o curso do tratamento até à semana 16 [7]. Em contrapartida, observou-se um aumento dos estafilococos coagulase-negativos (CoNS) comensais, como o S. epidermis e o S. capitis. As CoNS estão entre as bactérias que expressam AMP.

Em resumo, o presente estudo demonstrou que, após um tratamento bem sucedido com o anticorpo anti-IL13 tralokinumab, a proporção de S. aureus é reduzida e a diversidade bacteriana normalizada.

Literatura:

1. Fölster-Holst R: O papel do microbioma da pele na dermatite atópica – correlações e consequências. JDDG 2022; 20(5): 571-578.
2. Elias PM, Wakefield JS: Podem as anomalias celulares e de sinalização convergir para provocar dermatites atópicas? J Dtsch Dermatol Ges 2020; 18: 1215-1223.
3. Kolb-Mäurer A: The cutaneous microbiome: outlook for new therapeutic approaches in atopic eczema. Act Dermatol 2017; 43: 518-523.
4. Kong HH, Oh J, Deming C et al. Alterações temporais no microbioma da pele associadas a crises de doença e tratamento em crianças com dermatite atópica. Investigação sobre o genoma 2012; 22: 850-859.
5. Tauber M, et al.: A densidade de Staphylococcus aureus na pele lesional e não lesional está fortemente associada à gravidade da doença na dermatite atópica. J Allergy Clin Immunol 2016; 137: 1272-1274.e3.
6. Byrd AL, et al: Diversidade de estirpes de Staphylococcus aureus e Staphylococcus epidermidis subjacentes à dermatite atópica pediátrica. Sci Transl Med 2017; 9(397): eaal4651.
7. Beck LA, et al: O tratamento com tralokinumab melhora a microbiota da pele ao aumentar a diversidade microbiana em adultos com dermatite atópica moderada a grave: Análise da diversidade microbiana no ECZTRA 1, um ensaio controlado aleatório. JAAD 2023; 88(4): 816-823.
8. Brunner PM, Guttman-Yassky E, Leung DY: A imunologia da dermatite atópica e a sua reversibilidade com terapias de largo espectro e orientadas. J Allergy Clin Immunol. 2017; 139: S65-S76
9. Informações sobre medicamentos, www.swissmedicinfo.ch,(último acesso em 30.03.2023)
10. Ong PY, et al: Peptídeos antimicrobianos endógenos e infecções da pele em dermatite atópica. N Engl J Med 2002; 347: 1151-1160.
11. Naik S, et al.: Controlo compartimentado da imunidade da pele por comensais residentes. Science 2012; 337: 1115-1119.
12. Volz T, et al: O papel do sistema imunitário inato na dermatite atópica. Dermatologista 2015; 66: 90-95.
13. Silverberg JI, et al: Tralokinumab mais corticosteróides tópicos para o tratamento da dermatite atópica moderada a grave: resultados do estudo ECZTRA 3 de fase III, duplamente cego, randomizado, multicêntrico e controlado por placebo. Br J Dermatol 2021; 184: 450-463.
14. Wollenberg A, et al: Tralokinumab para dermatite atópica moderada a grave: resultados de dois ensaios de fase III de 52 semanas, randomizados, duplo-cegos, multicêntricos e controlados por placebo (ECZTRA 1 e ECZTRA 2). Br J Dermatol 2021; 184: 437-449.

PRÁTICA DE DERMATOLOGIA 2023; 33(2): 40-41