O papel da chave da citocina IL-13

A resposta Th2 da dermatite atópica é fortemente controlada pela IL-13, que activa o receptor tipo II ligando-se à cadeia IL-13Rα. A IL-13 é expressa a níveis mais elevados do que a IL-4 na pele lesional de pacientes com dermatite atópica e os efeitos directos danosos da pele são cada vez mais bem compreendidos. Ao influenciar especificamente estes patomecanismos, estamos a aproximar-nos do objectivo de uma medicina de precisão individualizada.

A dermatologia, tal como a própria pele, está em constante mudança. Como em toda a parte na medicina, a nossa compreensão dos processos fisiopatológicos básicos expandiu-se dramaticamente e estamos a aprender todos os dias. Durante muito tempo, o único tratamento para a dermatite atópica consistiu predominantemente na utilização de esteróides altamente potentes, suplementados no máximo por inibidores de calcineurina tópicos, fototerapia e, em formas graves, imunossupressores tais como a ciclosporina A. Esta abordagem pode agora ser cada vez mais alargada através de uma utilização muito mais orientada dos produtos farmacêuticos, graças à nossa compreensão mais detalhada da patologia subjacente [1].

A dermatite atópica, como alopecia areata ou asma brônquica, é uma doença dominante de tipo 2 causada por interacções complexas entre genética e ambiente. No entanto, podem ser identificados pontos comuns entre fenótipos clinicamente muito diferentes. Algumas interleucinas e os seus receptores, bem como as vias de sinalização a jusante, provaram ser de importância central.

A origem da resposta imunitária T2 reside provavelmente na protecção contra infecções parasitárias. Além das células auxiliares clássicas do tipo 2 T (células Th2), as fontes das citocinas essenciais IL-4, IL-13 e IL-5 incluem células linfóides inatas do tipo 2 (ILC-2), mastócitos e basófilos. A IL-5 desempenha também um papel fundamental na maturação e recrutamento de eosinófilos na maioria dos tecidos, onde actuam como células efectoras de reacções alérgicas [2].

Modo de acção molecular

IL-4 e IL-13 ligam-se a receptores específicos. Os receptores tipo I são principalmente expressos nos gânglios linfáticos e desempenham um papel na resposta imunitária humoral, enquanto que os receptores tipo II medeiam a resposta imunitária nos tecidos periféricos e, portanto, na pele. IL-4 pode activar ambos os receptores, enquanto que IL-13 apenas activa o receptor tipo II [3]. Tanto a IL-13 como a IL-4 ligam-se ao chamado receptor tipo II, constituído pela subunidade IL-4Rα e pela subunidade IL-13Rα1. Neste processo, as duas citocinas competem pela ligação ao receptor tipo II – portanto, a proporção de IL-4/IL-13 presente determina qual das duas citocinas controla a resposta inflamatória [4] (Fig. 1). Além disso, IL-13 liga-se ao receptor IL-13Rα2, cujo papel, contudo, ainda não foi totalmente esclarecido [5]. A resposta Th2 da dermatite atópica não é provavelmente controlada predominantemente pela IL-4, como se pensava anteriormente, mas principalmente pela IL-13 através do receptor tipo II [6–8].

Expressão e progressão da doença de IL-13

Estudos demonstraram que a IL-13 é expressa em maior medida do que a IL-4 na pele lesional de pacientes com dermatite atópica. O nível de expressão do mRNA da IL-13 correlaciona-se positivamente com o índice de gravidade (SCORAD, SCORing Atopic Dermatitis) [9–11] (Fig. 2).

Cascata de sinalização intracelular

Visar as vias de sinalização envolvidas na doença é o objectivo da medicina de precisão (ver secção abaixo). A ligação de IL-13 e IL-4 aos seus receptores activa as quinases a jusante que se fosforizam mutuamente. Ao receptor tipo II, IL-4 liga-se através da cadeia IL-4Rα e IL-13 liga-se através da cadeia IL-13Rα e activa Janus kinase (JAK) 1 e tyrosine kinase 2 (TYK2). A ligação de IL-4 ao receptor tipo I activa JAK1 e JAK3 [4]. IL-5, que é importante para o recrutamento de eosinófilos como células efetoras importantes em alergias, também ativa a JAK2 [12]. A fosforilação dos respectivos JAKs activa o factor de transcrição STAT6 (Transdutor de sinal e activador da transcrição 6), que inicia a expressão do gene no núcleo da célula. Uma vez que os JAK estão envolvidos numa variedade de cascatas de sinalização através de diferentes tipos de receptores, o seu bloqueio por inibidores JAK (JAKis) é outra abordagem terapêutica possível e eficaz mas menos específica [13].

Efeitos da sobreexpressão da IL-13 sobre a pele

Na dermatite atópica, a IL-13 é cada vez mais produzida por mastócitos, Th2, ILC-2 e células basófilas. Os queratinócitos secretam as chamadas alarminas (TSLP, IL-33, IL-25) e assim estimulam as células ILC-2 a secretar IL-13 e IL-5. Ao mesmo tempo, isto reduz a secreção de peptídeos antimicrobianos e lípidos, o que torna a barreira cutânea mais permeável e resulta numa maior susceptibilidade à S. aureus e inflamação cutânea. A produção excessiva de IL-13 também alerta o sistema imunitário, causando o aumento da produção de eosinófilos e células Th2 e desencadeando a inflamação do tecido por citoquinose (Fig. 3) [7]. Outras citocinas tais como IL-10, IL-22 e IL-31 também estão envolvidas [8].

O aumento da comichão é devido à estimulação repetida dos neurónios sensoriais cutâneos, que libertam mais IL-4 e IL-13 [7]. Outra citocina com elevado potencial pruritogénico é a IL-31 [15,16]. A libertação destas substâncias leva a um ciclo de coceira que aumenta ainda mais a permeabilidade da barreira cutânea. O ciclo de feedback desencadeado por isto faz com que os queratinócitos entrem novamente em alerta e produzam mais alarminas cutâneas, que mais uma vez estimulam as células ILC-2 a produzir ainda mais IL-13. Ao longo deste ciclo, a cascata de sinalização é novamente iniciada e o estado da doença agrava-se. Além disso, os fibroblastos são estimulados a reproduzir-se via IL-13; a produção de colagénio é aumentada, o que pode resultar no espessamento da pele e em fibrose cutânea adicional. A longo prazo, isto leva à liquenificação crónica da pele [5,17–22].

Estratégias terapêuticas

A dermatite atópica é uma doença fortemente controlada pela IL-13. São possíveis as seguintes estratégias terapêuticas para inibir a actividade biológica [7]:

pequenas moléculas que influenciam a interacção entre a IL-13 e o receptor: Moduladores de interacção proteína-proteína (PPIMs).
pequenas moléculas que influenciam as vias de sinalização intracelular a jusante (inibidores de cinase, JAKis).
Biológicos que inibem a sinalização via IL-13, por exemplo, bloqueando a sua ligação ao receptor.

Os PPIMs são actualmente objecto de investigação; são concebidos com a ajuda de bibliotecas moleculares e simulações dinâmicas. Esta abordagem em silicopermite o desenvolvimento de novos fármacos que visam interleucinas específicas e os seus receptores [7,23].

Os JAKis com diferentes selectividades já são utilizados no tratamento da artrite reumatóide. As aplicações orais e tópicas são possíveis para o tratamento da dermatite atópica, e o início da acção é muito rápido. Devido ao seu modo de acção, as JAK inibem parcialmente várias citocinas, por exemplo IL4, IL-5, IL-31 e outras citocinas para além da IL-13 – em contraste com as citocinas biológicas, que só inibem quase completamente as citocinas individuais. A primeira geração de JAKis inibe principalmente JAK1 e JAK2 (ruxolitinibe e baricitinibe) ou todas as JAKs de forma semelhante (pan-JAKis delgocitinibe, tofacitinibe, peficitinibe, oclacitinibe) [13,24–27]. O Baricitinib já está aprovado na Suíça para o tratamento de pacientes adultos com DA moderada a grave [28]. Oclacitinib tem uma autorização de comercialização veterinária para o tratamento de AD em cães [29]. Os JAKis de segunda geração são um pouco mais selectivos e actuam principalmente, mas não exclusivamente, em JAK1 (abrocitinib, filgotinib, upadacitinib, itacitinib) ou TYK2 (BMS-986165) [25–27]. Os perfis de segurança e tolerabilidade dos vários JAKis diferem em função da forma de dosagem e da molécula. Em geral, as infecções das vias respiratórias superiores são observadas como o efeito secundário mais comum; além disso, um aumento da creatina fosfoquinase e das transaminases hepáticas pode ser medido. Além disso, um aumento do risco de desenvolvimento de herpes zoster é um possível efeito secundário [25,28].

Uma primeira geração biológica para o tratamento da dermatite atópica é o dupilumabe, um anticorpo monoclonal administrado por via subcutânea que se liga à subunidade IL-4Rα dos receptores tipo I e tipo II. Assim, o efeito de sinalização mediado por IL-4 e IL-13 é impedido pelos receptores dos tipos I e II. Dupilumab foi aprovado para o tratamento de pacientes com dermatite atópica moderada a grave na Suíça desde 2019 [30]. Tem uma eficácia muito boa e um perfil de tolerabilidade favorável. Para além da dermatite atópica, também pode ser utilizada para várias outras condições, tais como formas graves de asma brônquica e rinossinusite crónica com pólipos nasais. Note-se a ocorrência de eosinofilia transitória e aumento da ocorrência de conjuntivite como os sintomas concomitantes mais frequentes; outros efeitos secundários ou alterações nos parâmetros laboratoriais são muito raros [2,31–33].

Medicina de precisão através da inibição selectiva da IL-13

O bloqueio direccionado e específico de vias de sinalização molecular é o objectivo da medicina de precisão. O desenvolvimento de PPIMs irá provavelmente apontar o caminho para o futuro aqui. Para a inibição específica da IL-13, os lebrikizumab e tralokinumab biológicos foram desenvolvidos até agora, tendo ambos já sido investigados na dermatite atópica [34]. Lebrikizumab inibe selectivamente a formação de complexos receptores de sinalização heterodiméricos de IL-13Rα1 e IL-4Rα [35]. Os estudos da Fase IIb mostraram efeitos rápidos e dependentes da dose sobre vários parâmetros clínicos na dermatite atópica [36]. Tralokinumab é um anticorpo monoclonal IgG4 totalmente humano que se liga com uma afinidade muito elevada à IL-13. O epitópo sobrepõe-se ao sítio de ligação dos receptores IL-13Rα, impedindo a ligação de IL-13 tanto à IL-13Rα1 como à IL-13Rα2 [37]. Assim, um importante motor da patogénese da dermatite atópica é eliminado selectivamente.

Foi postulado que esta estratégia pode ser mais eficaz do que bloquear a ligação IL-13Rα1 sozinha [9]. Em ensaios clínicos em doentes com dermatite atópica moderada a grave, o tralokinumabe em combinação com esteróides resultou numa melhoria rápida e sustentada dos sintomas da doença de Alzheimer durante pelo menos 52 semanas. O EASI, o índice SCORAD, o índice dermatológico de qualidade de vida (DLQI) e a escala de classificação numérica de prurido apresentaram pontuações significativamente melhores em comparação com o grupo placebo [2,38–40]. Além disso, foi demonstrado um bom perfil de tolerância e segurança, também com eosinofilia transitória mensurável e um ligeiro aumento da incidência de conjuntivite, com redução simultânea das infecções cutâneas em comparação com o grupo de controlo [7,39,40].

Perspectivas

A dermatite atópica caracteriza-se por um vasto espectro de fenótipos clínicos. Estamos a reconhecer cada vez mais que mecanismos basais, genéticos e imunopatogenéticos complexos estão subjacentes a esta doença. A ausência de um único factor explicativo complica a resposta terapêutica e requer uma terapia individualizada. O tratamento à medida é o desafio e o objectivo da medicina centrada no paciente. A IL-13 é expressa a um nível mais elevado do que a IL-4 na pele lesional de pacientes com dermatite atópica e os efeitos directos na pele são cada vez mais bem conhecidos. Quanto melhor conseguirmos influenciar especificamente estes patomecanismos, mais nos aproximamos do objectivo da medicina de precisão individualizada também na dermatite atópica.

Mensagens Take-Home

As fontes das citocinas IL-4, IL-13, IL-5 são células Th2 e células ILC-2, mastócitos e basófilos.
IL-4 liga-se aos receptores de tipo I e tipo II.
IL-13 liga-se apenas a receptores de tipo II encontrados na pele.
A resposta Th2 da dermatite atópica é fortemente controlada pela IL-13, que activa o receptor tipo II ligando-se à cadeia IL-13Rα.
A IL-13 é expressa a um nível mais elevado do que a IL4 em doentes com dermatite atópica e correlaciona-se com a gravidade da doença.

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