O papel dos inibidores de pontos de controlo

A imunoterapia está também a tornar-se cada vez mais importante no tratamento do carcinoma urotelial. Especialmente em tumores avançados, os inibidores de pontos de controlo já estão a ser utilizados com sucesso hoje em dia. Agora, potenciais áreas de aplicação de avelumab, atezolizumab e co. já estão a emergir em fases iniciais da doença e linhas de terapia.

Na Suíça, a terapia inibidora do carcinoma urotelial é actualmente aprovada exclusivamente para o tratamento de segunda linha de tumores localmente avançados ou metastásicos [1]. Contudo, as recentes extensões das indicações para avelumab e pembrolizumab pela EMA (Agência Europeia de Medicamentos) e pela FDA (Administração Alimentar e de Medicamentos dos EUA) são susceptíveis de anunciar uma utilização mais alargada destes agentes no futuro. Arlene O. Siefker-Radtke, Professora de Oncologia Urogenital na Universidade do Texas, analisou mais de perto o papel dos inibidores do ponto de controlo no carcinoma urotelial na Reunião Anual da NCCN deste ano e apresentou uma visão geral das questões de investigação mais quentes no campo na sua palestra.

Padrão estabelecido para tumores avançados

Ao longo dos anos, as quimioterapias à base de platina, em particular, revelaram-se eficazes no tratamento do carcinoma urotelial avançado. Assim, a gemcitabina/cisplatina e MVAC (metotrexato, vinblastina, doxorubicina e cisplatina) são ainda hoje os tratamentos de primeira linha mais comuns [2]. No entanto, já havia esforços para explorar opções imunoterapêuticas no início do milénio. Por exemplo, foram feitas tentativas para utilizar interferon-α2b [3]. No entanto, estes permaneceram sem sucesso significativo – até aparecerem os inibidores do ponto de controlo. Na segunda linha, a imunoterapia rapidamente ganhou aceitação, de modo que o Swissmedic aprovou atezolizumab, nivolumab e pembrolizumab para esta indicação. Outras áreas de aplicação estão actualmente a ser intensamente investigadas, e a introdução de inibidores de pontos de controlo na terapia de primeira linha é não só possível como provável num futuro próximo. De facto, foi apenas em Janeiro deste ano que a avelumab recebeu aprovação na Europa para tratamento de manutenção de primeira linha do carcinoma urotelial avançado, menos de um ano após a FDA ter dado luz verde (tab. 1) .

No carcinoma urotelial avançado, segundo Siefker-Radtke, existem basicamente três abordagens de tratamento envolvendo inibidores de pontos de controlo que estão actualmente em foco. Na sua apresentação, ela distinguiu entre terapias combinadas, terapias de manutenção e uso sequencial.

Inibidor de pontos de verificação sim – mas como?

Para além das combinações de quimioterapia e inibidores de pontos de controlo, a imunoterapia está actualmente a ser testada em terapia de manutenção após uma resposta à quimioterapia e em uso sequencial – ou seja, no caso de progressão da doença após terapia de primeira linha. De acordo com Siefker-Radtke, o momento óptimo de destacamento, em particular, ainda não é claro. Os dados mais convincentes existem sobre os benefícios na segunda linha. Por exemplo, o pembrolizumab prolonga a sobrevivência global mediana após a progressão da doença em cerca de três meses, em comparação com a quimioterapia baseada em taxanas [4]. O inibidor de pontos de controlo também pontua com taxas de resposta mais elevadas e um perfil de toxicidade mais favorável. Não é, portanto, surpreendente que os inibidores de pontos de controlo já estejam aprovados para esta indicação na Suíça.

Os dados sobre o benefício da terapia de manutenção após uma resposta à quimioterapia de primeira linha são um pouco mais finos. Avelumab, em particular, está actualmente no centro desta questão. A substância foi aprovada pela FDA em 2020 e pela EMA em Janeiro deste ano para terapia de manutenção. Os últimos dados foram apresentados no Congresso 2020 da ASCO (Sociedade Americana de Oncologia Clínica) e suscitam a esperança de que a avelumab possa em breve desempenhar também um papel significativo como medicamento de primeira linha na Suíça – com pelo menos uma ligeira melhoria no prognóstico do carcinoma urotelial avançado. Assim, a sobrevivência global mediana no estudo foi prolongada por uma terapia de manutenção de 14,3 a 21,4 meses. No entanto, Siefker-Radtke salientou que também havia dados menos claros disponíveis. Por exemplo, o pembrolizumab não tem sido convincente na terapia de manutenção até agora. Foi observada uma melhoria na sobrevivência sem progressão (PFS), mas sem prolongamento da sobrevivência global [5]. O perito atribuiu isto, entre outras coisas, ao facto de o estudo sobre pembrolizumab ter permitido um cruzamento, ou seja, a utilização da imunoterapia em caso de progressão, enquanto que o estudo sobre avelumab excluiu esta opção. Siefker-Radtke concluiu que o momento da aplicação não é potencialmente tão crucial e que a utilização de inibidores de pontos de controlo per se poderia ser o factor decisivo. Ou dito de outra forma: “É uma questão de TODAS as imunoterapias vs. NUNCA imunoterapia”. A este respeito, pode fazer sentido abster-se da aplicação precoce e esperar pela progressão ou recaída da doença antes de administrar a imunoterapia. Finalmente, não se deve esquecer os efeitos secundários. Resta, portanto, saber se a terapia de manutenção com inibidores de pontos de controlo será estabelecida.

Outro foco de vários estudos é a investigação sobre o uso paralelo da quimioterapia e imunoterapia na primeira linha. Dados promissores sobre a administração neoadjuvante de uma terapia combinada de gemcitabina e pembrolizumabe foram apresentados no Congresso da Sociedade Europeia de Oncologia Médica (ESMO) de 2018, e o ensaio IMvigor130 está a investigar a adição de atezolizumabe à quimioterapia em carcinoma urotelial avançado, para citar dois exemplos. Até agora, esta abordagem não foi aprovada em lado nenhum, mas com os resultados de ensaios maiores, as mudanças de tratamento estão potencialmente no horizonte nos próximos anos. Na sua apresentação, Siefker-Radtke discutiu as razões a favor e contra a terapia combinada.

Tensão entre o sinergismo e o antagonismo

O efeito da administração simultânea de quimioterapia e imunoterapia não é fácil de avaliar por várias razões. As múltiplas influências sobre o sistema imunitário e as várias interacções conduzem a uma situação extremamente complexa. Por exemplo, embora a quimioterapia conduza a uma maior apresentação de antigénios e possa assim aumentar o efeito dos inibidores dos pontos de controlo, também causa imunossupressão.

Siefker-Radtke destacou duas razões em particular para a terapia simultânea. Para além do aumento da apresentação antigénica através da quimioterapia, que poderia ser benéfica para a imunoterapia, o bloqueio do ponto de controlo é também potencialmente benéfico para a eficácia da quimioterapia. Por exemplo, o aumento da expressão PD-L1 após a quimioterapia é um factor prognóstico desfavorável e poderia eventualmente ser reduzido por um ataque direccionado. O bloqueio adicional PD1/PD-L1 poderia, portanto, ajudar a prevenir a resistência à quimioterapia [6,7]. Estudos realizados até à data sugerem que a terapia combinada pode ser particularmente útil para pessoas com metástases hepáticas. Este subgrupo com uma doença na sua maioria rapidamente progressiva tem uma resposta significativamente mais fraca à monoterapia com inibidores de pontos de controlo, como demonstrado em estudos de doentes cisplatino-naïve [8,9].

No entanto, há também considerações que falam contra o uso conjunto da quimioterapia e da imunoterapia. Assim, o efeito dos inibidores do ponto de controlo poderia ser atenuado pela neutropenia induzida pela quimioterapia [10]. Segundo Siefker-Radtke, a quimioterapia também conduz a vários outros mecanismos que promovem a tolerância do sistema imunitário e assim contrariam a imunoterapia. Por exemplo, o número de células dendríticas diminui sob quimioterapia, enquanto que o número de células T reguladoras aumenta. Nesta área de conflito entre efeitos sinergéticos e antagónicos, os resultados de estudos de maior envergadura continuam por ver antes que o benefício real da terapia combinada possa ser avaliado de forma conclusiva.

Inibidores de pontos de controlo em fases anteriores da doença

Há cada vez mais dados para apoiar a utilização de inibidores de pontos de controlo em fases iniciais da doença. Aqui, o perito apresentou duas indicações em que a imunoterapia poderia ser utilizada em breve: Carcinoma superficial in situ da bexiga urinária e como terapia adjuvante após cirurgia radical. Se o tratamento com BCG falhar, o pembrolizumab já está aprovado nos EUA para o tratamento do carcinoma in situ. No ensaio Keynote 057, cujos últimos resultados foram apresentados no Congresso ASCO 2020, 40% dos pacientes experimentaram uma resposta completa ao pembrolizumab após três meses, que durou uma média de 16,2 meses.

Especialmente em casos de expressão PD-L1, a administração adjuvante de inibidores de pontos de controlo também suscita esperança. Por exemplo, a administração pós-operatória de nivolumab durante um ano foi investigada no ensaio Checkmate 274 fase III em doentes de alto risco. Dados publicados recentemente mostram um prolongamento da sobrevivência sem doenças medianas na população total de 10,9 meses em placebo para 21 meses. Este efeito foi ainda mais impressionante com a expressão PD-L1 ≥1%. Em particular, surgiu um planalto no subgrupo com expressão PD-L1 – segundo Siefker-Radtke, uma indicação de controlo de doenças a longo prazo.

O resultado final é que muito está a acontecer no carcinoma urotelial. Nos próximos anos, os inibidores de pontos de controlo poderiam também ser utilizados cada vez mais em fases iniciais da doença – especialmente de forma adjuvante e em carcinoma in situ. Resta saber se a sua utilização como terapia de manutenção para o carcinoma urotelial avançado pode ser estabelecida. As combinações de quimioterapia e imunoterapia estão actualmente ainda na sua infância, mas de forma alguma impensáveis.

Fonte: Apresentação “New Settings for Immune Checkpoint Inhibitors in Urothelial Bladder Cancer”, Arlene O. Siefker-Radtke, MD, na Reunião Anual da NCCN, Conduta Virtual 18-20 de Março de 2021.

Congresso: Conferência Anual da NCCN

Literatura:

Informação sobre medicamentos da Swissmedic. www.swissmedicinfo.ch (último acesso 28.03.2021)
de Wit M, et al: Carcinoma da bexiga (carcinoma urotelial) – Onkopedia. Estado Março de 2019. www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/blasenkarzinom-urothelkarzinom (último acesso 28.03.2021).
Siefker-Radtke AO, et al: ensaio de fase III de fluorouracil, interferon alfa-2b, e cisplatina versus metotrexato, vinblastina, doxorubicina, e cisplatina em cancro urotelial metastático ou inconectável. J Clin Oncol. 2002; 20(5): 1361-1367.
Bellmunt J, et al: Pembrolizumab como Segunda Linha de Terapia para Carcinoma Urotelial Avançado. N Engl J Med. 2017; 376(11): 1015-1026.
Galsky MD, et al: Estudo Randomizado de Dupla Fase II de Pembrolizumab Versus Placebo Após Quimioterapia de Primeira Linha em Pacientes com Cancro Urotelial Metástático. J Clin Oncol. 2020; 38(16): 1797-1806.
Shin J, et al: Effect of Platinum-Based Chemotherapy on PD-L1 Expression on Tumor Cells in Non-small Cell Lung Cancer. Cancer Res Treat. 2019; 51(3): 1086-1097.
Jiang Q, et al: CD19. Cancer Immunol Immunother. 2019; 68(1): 45-56.
Balar AV, et al: Atezolizumab como tratamento de primeira linha em doentes cisplatino-ineligíveis com carcinoma urotelial localmente avançado e metastático: um ensaio de um único braço, multicêntrico, fase 2. Lanceta. 2017; 389(10064): 67-76.
Balar AV, et al: pembrolizumab de primeira linha em doentes cisplatino-ineligíveis com cancro urotelial localmente avançado e não previsível ou metastático (KEYNOTE-052): um estudo multicêntrico, de braço único, fase 2. Lancet Oncol. 2017; 18(11): 1483-1492.
Galsky MD, et al: Phase 2 Trial of Gemcitabine, Cisplatin, plus Ipilimumab in Patients with Metastatic Urothelial Cancer and Impact of DNA Damage Response Gene Mutations on Outcomes. Eur Urol. 2018; 73(5): 751-759.