A inibição do BCL-2 representa um marco na história do tratamento do cancro do sangue. Aprovada para o tratamento da leucemia linfocítica crónica recidivante ou refractária (LLC), a pequena molécula oral está agora também a ser investigada para o tratamento da leucemia mielóide aguda (LMA) e outras indicações.
Ligação selectiva do inibidor à proteína anti-apoptótica BCL-2 solubiliza proteínas tais como BIM e BAX. Estes interagem e restabelecem a cascata de sinalização da morte programada da célula. A libertação de citocromo c das mitocôndrias activa as caspases, o que acaba por levar à apoptose da célula cancerígena. A dependência de células malignas de proteínas promotoras de sobrevivência tem sido demonstrada em várias doenças hematológicas. A sobreexpressão do BCL-2 não se encontra apenas no CLL, mas também no AML, leucemia linfoblástica aguda (ALL), linfoma folicular (FL), linfoma difuso de grandes células B (DLBCL) e vários tumores sólidos, mostrou o Prof. Thorsten Zenz, MD, Zurique. Sabe-se agora também que os inibidores de BCL-2 podem induzir apoptose tanto sozinhos como em combinação com agentes que aumentam a dependência do BCL-2. Esta descoberta foi a base para estudos adicionais para investigar a utilização do venetoclax (Venclyxto®) noutras indicações.
Desenvolvimento terapêutico em CLL
No caso da progressão da leucemia linfocítica crónica sob ou após tratamento com ibrutinibe, o inibidor BCL-2 obteve resultados promissores numa análise provisória de um estudo multicêntrico, aberto e não aleatório de fase II. Após um período médio de observação de 14 meses, 65% dos pacientes apresentaram uma resposta de acordo com os critérios iwCLL. 9% tiveram uma remissão completa ou uma remissão completa com recuperação incompleta na medula óssea, 3% uma remissão parcial nodular e 52% uma remissão parcial. A sobrevivência sem progressão foi de 75% após doze meses, como relatado pelo Prof.
Os resultados actuais do seguimento de três anos do estudo MURANO fase III aberto, multicêntrico e randomizado, que investigou o venetoclax em combinação com rituximab em pacientes com recaídas ou CLL refratários em comparação com o bendamustine plus rituximab, são também impressionantes. A sobrevivência sem progressão foi de 71,4% vs. 15,2%. “Houve também uma taxa mais elevada de doença residual mínima indetectável, 62%, que foi mantida durante a monoterapia subsequente com venetoclax”, disse o perito. “O algoritmo terapêutico para o tratamento CLL de2ª linha deve ser reconsiderado de acordo com estes dados”.
Mas algo poderia também estar a acontecer na terapia de primeira linha, olhando para os resultados do ensaio clínico aleatório da fase 3 CLL14. O estudo investigou a combinação de venetoclax mais obinutuzumab versus obinutuzumab mais clorambucil em doentes CLL com doença coexistente que não tinham recebido tratamento prévio. A sobrevivência sem progressão aos 24 meses foi de 88,2% vs. 64,1%.
Alternativas à quimioterapia clássica
Na leucemia mielóide aguda, o inibidor BCL-2 em combinação com azacitidina causa uma inibição da fosforilação oxidativa nas células estaminais da LMA, o PD Dr Christoph Röllig, Dresden, explicou o modo de acção da nova abordagem terapêutica eficaz em pacientes idosos com LMA diagnosticada pela primeira vez. Uma combinação de venetoclax com HMA poderia também substituir a quimioterapia intensiva, como sugerem os resultados do estudo inicial.
Fonte: Symposium “The Next Chapter In BCL-2 Inhibition” por ocasião da SOHC, 28 de Junho de 2019, Zurique
InFo ONCOLOGY & HEMATOLOGY 2019; 7(4): 30 (publicado 20.9.19, antes da impressão).
