Com conjugados anti-corpos, ponto de controlo e inibidores CDK4/6, três classes de medicamentos estiveram em destaque no congresso deste ano da Sociedade Europeia de Oncologia Médica (ESMO) em cancro da mama avançado. Isto não é sem relevância para a clínica, porque o deruxtecan trastuzumab pode em breve alterar significativamente a terapia de segunda linha do carcinoma metastático da mama HER2-positivo. E a aprovação do inibidor pembrolizumab do ponto de controlo também deve ser iminente.
Na ESMO 2021, houve notícias sobre o HER2-positivo, bem como sobre o triplo-negativo e o receptor hormonal (HR)-positivo/HER2-negativo – alguns dos quais tiveram um impacto directo nos padrões terapêuticos actuais (Fig. 1). Em primeiro lugar e acima de tudo, o conjugado antidroga Tastuzumab Deruxtecan na terapia de segunda linha do cancro da mama HER2-positivo causou uma grande impressão. No entanto, também poderia ser demonstrado um benefício de sobrevivência em casos tri-negativos para o pembrolizumab. No ensaio MONALEESA-2, que investigou a adição do inibidor CDK4/6 ribociclib à terapia endócrina no cancro da mama não tratado HR+/HER2, foi mostrada pela primeira vez na história do cancro da mama avançado uma mediana de sobrevivência global (SO) de mais de cinco anos – um sinal promissor.
A estrela na ESMO 2021: Trastuzumab Deruxtecan
O conjugado antifármaco-corpo (ADC) trastuzumab deruxtecan (T-DXd) consiste num anticorpo dirigido contra HER2, um ligante clivável e um inibidor da topoisomerase I. Em contraste com o ADC emtansine trastuzumab (T-DM1), que até agora tem sido normalmente utilizado em terapia de segunda linha, o efeito baseia-se num agente quimioterápico diferente, que está presente numa proporção significativamente mais elevada em relação ao anticorpo, nomeadamente 8:1. Para comparação: Com o T-DM1, a relação entre o fármaco citostático e o anticorpo é de 3-4:1. Além disso, o ligador de T-DXd é clivado quando entra na célula alvo, deixando a droga como uma pequena molécula. Pelo menos em teoria, isto resulta no chamado “efeito espectador”: uma vez que a substância é suficientemente pequena para se difundir para fora da célula cancerígena novamente, as células malignas também são atacadas que não exageram no HER2 [1].
E a teoria parece estar a funcionar, de acordo com dados recentemente apresentados do ensaio da fase III DESTINY-Breast03 (NCT03529110) – tão bem, de facto, que o desbloqueio com análise precoce foi feito cedo. O estudo aberto e randomizado comparou o T-DXd com o T-DM1 no tratamento da segunda linha do cancro da mama metastásico HER2+ após o pré-tratamento com o trastuzumab e um taxano (Fig. 1) . Este é o primeiro ensaio aleatório da fase III do trastuzumab deruxtecan. Foram incluídos um total de 524 pacientes, incluindo aqueles com metástases cerebrais clinicamente estáveis. O ponto final primário era a sobrevivência sem progressão (PFS). Embora o PFS mediano não tenha sido alcançado no grupo de intervenção, foi de 6,8 meses no braço de controlo, o que está de acordo com estudos recentes sobre o T-DM1. A taxa de PFS a 1 ano foi de 75,8% com tratamento T-DXd em comparação com 34,1% no braço T-DM1 (rácio de perigo 0,28, intervalo de confiança de 95%: 0,22-0,37). Este efeito estava presente em todos os subgrupos; nem a terapia prévia nem a localização de metástases tiveram influência na eficácia. A taxa de resposta (ORR) também mostrou resultados impressionantes. Isto foi 79,7% no grupo T-DXd e 34,2% no grupo T-DM1 (p<0,0001). Remissões completas foram observadas duas vezes mais frequentemente em tratamento com a nova substância. A sobrevivência global ainda não foi alcançada em nenhum dos braços de estudo, mas também aqui houve um benefício relevante da terapia com T-DXd – apesar da análise muito precoce. Assim, a taxa de SO a 1 ano no grupo de intervenção foi de 94,1%, enquanto que no braço de controlo foi de 85,9% (hazard ratio 0,56, intervalo de confiança de 95%: 0,36-0,86) [1]. Um período de acompanhamento mais longo é certamente necessário para a avaliação da OS, mas o cruzamento considerável a esperar não deve ser descurado aqui. Uma situação semelhante foi observada no ensaio TH3RESA de T-DM1, no qual foram observados benefícios significativos de sobrevivência a longo prazo apesar de um cruzamento de 43% [2]. Isto poderia ser uma indicação de que não só a substância é crucial para o sucesso, mas também o momento da sua utilização. Se resultados semelhantes a longo prazo forem confirmados para o T-DXd, isto seria mais uma prova de que quanto mais cedo os conjugados anti-corpos forem utilizados, melhor será a sua eficácia.
Não surgiram novas preocupações de segurança durante o curso do DESTINY-Breast03. Em particular, o foco era a toxicidade pulmonar, uma vez que tinham ocorrido cinco mortes relacionadas com o almoço no estudo anterior [3]. A avaliação de DESTINY-Breast03 não revelou quaisquer outros incidentes pneumológicos ≥Grad. 4. 0,8% dos doentes do grupo de intervenção sofreram de doença pulmonar intersticial de grau 3. No total, 10,5% dos participantes no estudo tratados com T-DXd desenvolveram doença pulmonar intersticial. Assim, a gestão proactiva desta conhecida reacção adversa aos medicamentos parece ser extremamente importante. Um foi conduzido no protocolo de estudo do DESTINY-Breast03. Além dos efeitos secundários pneumológicos, a hemato-toxicidade, os efeitos secundários gastrointestinais, a fadiga e a queda de cabelo eram os mais comuns [1].
Embora tenha sido encontrada uma nova norma de segunda linha para o cancro da mama metastásico HER2+ no deruxtecan trastuzumab – os peritos da ESMO 2021 concordaram com isto – a aprovação ainda não foi concedida. Embora a substância activa ainda não tenha sido aprovada na Suíça, pode já ser utilizada na UE em situações mais avançadas, com base em estudos anteriores [4,5]. Esta aplicação em linhas posteriores de terapia foi também apoiada por novos dados no Congresso da OMPE. Por exemplo, os dados actualizados de sobrevivência do ensaio fase II DESTINY-Breast01, que incluía pacientes fortemente pré-tratados, mostraram um benefício significativo e sustentado em termos de SO, com SO mediano prolongado para 28,4 meses (95% CI 24,6-37,2 meses) e uma taxa de SO de 2 anos de 58%. O estudo de braço único incluiu 253 pacientes com progressão sob T-DM1 [3]. Análises anteriores tinham mostrado um ORR de 61,4% com uma duração média de resposta de 20,8 meses e uma PFS mediana de 19,5 meses.
Existem actualmente mais alguns estudos de fase III pendentes, que deverão em breve permitir uma avaliação diferenciada do deruxtecan trastuzumab. Por exemplo, o novo medicamento está a ser investigado no cenário HER2-low (DB-06, NCT04494425), na primeira linha de terapia (DESTINY-Breast09, NCT04784715), na presença de metástases cerebrais e no cenário pós-neoadjuvante (DESTINY-Breast05, NCT04622319). Continuamos curiosos.
Destaque para outro conjugado anti-corpo-fármaco
Outro conjugado anti-corpo que esteve em foco na ESMO 2021 é (Vic-) Trastuzumab Duocarmazina, ou – um pouco mais simplesmente – SYD985. Este ADC também se baseia no trastuzumab e, portanto, é dirigido contra o HER2. Os primeiros resultados de um estudo da fase III foram apresentados no congresso: TULIPO. Neste, o medicamento foi testado após pelo menos duas linhas de terapia ou tratamento T-DM1. Realizou-se uma randomização de 2:1 dos 437 pacientes. O novo agente foi comparado com a quimioterapia de escolha do médico tratante. Houve uma melhoria significativa em PFS com uma mediana de PFS de 7 meses com SYD985 em comparação com 4,9 meses no grupo de controlo, índice de perigo 0,64 (95% CI 0,49 – 0,84, p=0,002) [6]. Se esta diferença absoluta de cerca de dois meses se revelará clinicamente relevante, permanece por ver. A taxa de resposta global foi de cerca de 30% em ambos os braços do estudo. Infelizmente, ocorreram algumas toxicidades inesperadas, mesmo graves, especialmente dos olhos (conjuntivite, ceratite). Globalmente, cerca de 40% dos participantes no estudo foram afectados. Além disso, registaram-se três mortes devido a doença pulmonar intersticial. A terapia com SYD985 teve de ser descontinuada em mais de um terço dos casos devido a reacções adversas aos medicamentos, enquanto que a taxa de descontinuação relacionada com a toxicidade no grupo de controlo foi de 10,2%. Até agora, os dados disponíveis sobre o SYD985 parecem menos promissores do que os do T-DXd – mas com uma toxicidade considerável. Contudo, não se deve esquecer que, na situação muito avançada em que a substância foi testada, qualquer nova opção é potencialmente bem-vinda.
Imunoterapia no cancro da mama tri-negativo
Uma actualização do estudo relativo ao cancro da mama tri-negativo foi de particular interesse no congresso da OMPE deste ano. Os resultados finais do ensaio KEYNOTE-355 apoiam o benefício de adicionar pembrolizumab à quimioterapia na primeira linha. KEYNOTE-355 incluía 847 pacientes e comparou a quimioterapia controlada por placebo sozinho com quimioterapia + pembrolizumab. Análises anteriores já demonstraram um benefício PFS em pacientes com expressão PD-L1. Os dados actualizados mostram agora também um benefício estatisticamente significativo do SO em pacientes com expressão PD-L1 (CPS ≥10). Enquanto o SO mediano com a adição de pembrolizumab foi de 23 meses, foi de 16,1 meses apenas com quimioterapia. No que diz respeito à toxicidade, quase não houve diferenças entre os braços do estudo, pelo que a toxicidade da quimioterapia não parece ser significativamente aumentada pela administração adicional de pembrolizumab. Contudo, isto levou a efeitos secundários imuno-mediados como o hipotiroidismo em 26,5% dos doentes tratados com o inibidor do ponto de controlo [7].
O resultado final é que o pembrolizumab + quimioterapia será provavelmente uma nova opção padrão para a primeira linha no cancro da mama metastático tri-negativo. Esperam-se as correspondentes aprovações da EMA e do Swissmedic. Até agora, dos inibidores do ponto de controlo, apenas o atezolizumab foi aprovado para esta indicação com a expressão PD-L1 ≥1% [4]. A selecção poderá agora crescer em breve.
Confirmação do benefício dos inibidores CDK4/6
Embora os inibidores CDK4/6 ribociclib e palbociclib já estejam aprovados em combinação com a terapia endócrina para o tratamento de primeira linha do cancro da mama HR+/HER2, faltam dados a longo prazo sobre a sobrevivência global [4]. Estas foram agora entregues – e foram convincentes. Os dados de acompanhamento do primeiro ensaio da fase III com um inibidor de primeira linha CDK4/6, MONALEESA-2, mostraram um benefício significativo de OS de 12,5 meses. Enquanto o SO mediano sob ribociclib + letrozol era de 63,9 meses – e assim pela primeira vez no cancro da mama metastásico uma sobrevivência global de mais de cinco anos podia ser relatada – era de 51,4 meses sob placebo + letrozol (HR 0,76, 95% CI 0,63-0,93, p=0,004). Ao longo dos anos, a vantagem de sobrevivência foi-se tornando cada vez maior. Além disso, a duração até à primeira quimioterapia poderia ser adiada por quase um ano através da administração de ribociclib (50,6 meses vs. 38,9 meses) [8].
Para além dos dados sobre a terapia de primeira linha, foram também apresentadas novas descobertas sobre os inibidores CDK4/6 na segunda linha HR+/HER2- cancro da mama. No seguimento do estudo PEARL, que investigou o uso de palbociclib + terapia endócrina após falha dos inibidores da aromatase e o comparou com a capecitabina, não se observou qualquer diferença estatisticamente significativa em SO ou PFS [9]. Isto confirma os dados anteriores do estudo. No entanto, a terapia inibidora CDK4/6 provou ser melhor tolerada e não inferior à quimioterapia. O objectivo deve ser, portanto, tratar os doentes o mais tempo possível numa base endócrina e utilizar inibidores CDK4/6 já na primeira linha de terapia.
Congresso: ESMO 2021
Literatura:
- Cortés J, et al: Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs trastuzumab emtansine (T-DM1) em doentes (Pts) com cancro da mama metastásico HER2+ (mBC): Resultados do estudo aleatório fase III DESTINY-Breast03. Congresso da ESMO 2021, Simpósio Presidencial 1, Resumo #LBA1.
- Krop IE, et al: Trastuzumab emtansine versus tratamento da escolha do médico em pacientes com cancro da mama metastásico HER2-positivo previamente tratado (TH3RESA): resultados finais de sobrevivência global de um ensaio aleatório de fase 3 com rótulo aberto. Lancet Oncol. 2017; 18(6): 743-754.
- Saura Manich C, et al: Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) em doentes com cancro da mama metastático positivo HER2 (MBC): Resultados actualizados da sobrevivência de um ensaio de fase II (DESTINY-Breast01). ESMO Congress 2021, ePoster Display, Abstract #279P.
- Swissmedic Medicinal Product Information: www.swissmedicinfo.ch (último acesso 28.09.2021).
- EMA product information Enhertu: www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/enhertu-epar-product-information_de.pdf (último acesso 28.09.2021).
- Saura Manich C, et al.: Resultado primário do ensaio SYD985.002/TULIP fase III comparando [vic-]trastuzumab duocarmazine com o tratamento de escolha médica em pacientes com cancro da mama com HER2-positivo localmente avançado ou metastásico pré-tratado. ESMO Congress 2021, Proffered Paper Session – Breast cancer, metastatic, Abstract #LBA15.
- Rugo H, et al: KEYNOTE-355: Resultados finais de um estudo aleatório, duplo-cego fase III de pembrolizumabe de primeira linha + quimioterapia vs placebo + quimioterapia para TNBC metastásico. ESMO Congress 2021, Proffered Paper Session – Breast cancer, metastatic, Abstract #LBA16.
- Hortobagyi G, et al: Sobrevida global (OS) resulta do ensaio fase III MONALEESA-2 (ML-2) de doentes pós-menopausa (pts) com receptor hormonal positivo / receptor epidérmico humano de factor de crescimento 2 negativo (HR+/HER2-) cancro da mama avançado (ABC) tratado com terapia endócrina (ET) ± ribociclib (RIB). ESMO Congress 2021, Proffered Paper Session – Cancro da mama, metastático, Abstract #LBA17_PR.
- Martin Jimenez M, et al: Sobrevivência global (SO) de palbociclib (P) mais terapia endócrina (ET) versus capecitabina (CAP) em hormonas-receptor+/HER2- cancro da mama metastásico (MBC) que progrediu nos inibidores da aromatase (IAs): Resultados finais do estudo PEARL. Congresso ESMO 2021, Mini sessão oral – Cancro da mama, metastático, Resumo #229MO.
InFo ONCOLOGY & HEMATOLOGY 2021; 9(5): 22-24 (publicado 27.10.21, antes da impressão).
