O stress responsável pelas perturbações uni e bipolares

Nos últimos 20-30 anos, novos conhecimentos têm sido continuamente adquiridos sobre mecanismos que podem levar a uma desordem afectiva. O foco está nos mecanismos neurobiológicos nos quais o stress crónico desempenha um papel central. No congresso deste ano da Federação Suíça das Neurociedades Clínicas (SFCNS), peritos da investigação básica e clínica relataram as últimas descobertas relativas ao desenvolvimento da depressão e da desordem bipolar. No campo da EM, os testes clínicos de várias substâncias novas já estão bem avançados. Isto também foi discutido em Montreux.

tress leva a uma activação do eixo HPA (hipotálamo-hipófise-adrenal) e à libertação de hormonas de stress. O eixo HPA é normalmente desacelerado novamente através de um mecanismo de feedback negativo e a libertação de hormonas é estrangulada. Em indivíduos predispostos, este mecanismo de feedback falha e o eixo HPA permanece permanentemente activado.

Depressão – a hipótese da rede

Em contraste com teorias anteriores, segundo as quais a depressão é supostamente causada por um desequilíbrio neuroquímico, assume-se agora que a depressão se baseia em perturbações dos processos de informação em certas redes neuronais (hipótese de rede de depressão) [1]. “Se expomos os animais ao stress crónico, eles desenvolvem distúrbios cognitivos, padrões de comportamento semelhantes à depressão e ansiedade”, diz a Professora Carmen Sandi, MD, Lausanne. A nível molecular, as Moléculas de Adesão de Células Neurais (NCAM) parecem ser importantes mediadores dos efeitos do stress sobre o cérebro. Em experiências em animais com roedores expostos a stress crónico, Sandi e colegas encontraram atrofia do hipocampo e alterações estruturais no córtex pré-frontal e amígdala com as correspondentes alterações funcionais. Ao mesmo tempo, encontraram padrões alterados de expressão do NCAM, sugerindo que estas moléculas desempenham um papel fundamental no desenvolvimento de danos neuronais induzidos pelo stress e na neuroprotecção [2–4]. As NCAMs poderiam assim tornar-se o alvo de uma nova abordagem ao tratamento da depressão. “Além disso, uma estrutura de personalidade caracterizada por forte ansiedade, bem como experiências stressantes antes da puberdade parecem aumentar a vulnerabilidade a situações stressantes e assim predispor para o desenvolvimento da depressão. A prevenção seria, portanto, muito importante aqui”, diz o Prof. Sandi [5].

Imagens em distúrbios de depressão e ansiedade

Embora se saiba agora muito sobre os mecanismos que levam à depressão, não se pode estabelecer qualquer ligação entre o fenótipo clínico da doença e o genótipo. Com a ajuda de técnicas de imagem (por exemplo, tomografia por emissão de positrões, espectroscopia de ressonância magnética, ressonância magnética funcional), espera-se que diferentes endofenótipos possam ser utilizados para melhor definir fenótipos clínicos e desenvolver novos tratamentos à medida [6]. “A imagem é importante para poder fazer uma ligação entre os genes, os processos bioquímicos, os sistemas funcionais, o endofenótipo e o fenótipo clínico. Precisamos de imagens para podermos traduzir os alvos identificados nos seres humanos em modelos animais ou, inversamente, os comportamentos disfuncionais nos animais em investigação clínica”, explicou o Prof. Erich Seifritz, MD, Zurique. Os primeiros a trabalhar com imagens foram Drevets et al. que foram capazes de mostrar com a ajuda de PET que os pacientes com depressão mostraram alterações metabólicas significativas e circunscritas e alterações específicas que estavam ausentes em pessoas sem depressão [7]. Alguns anos mais tarde, Pezawas et al. descobriram mudanças estruturais em pessoas sem depressão mas com uma constelação de risco genético e um polimorfismo funcional do gene transportador de serotonina que não foram encontradas em pessoas que não eram portadoras deste polimorfismo [8]. Esta é a primeira vez que se identifica um endofenótipo que está associado a um risco acrescido de doença, mas sem manifestações clínicas. Outro exemplo é o trabalho de Sheline et al. que utilizaram a RM funcional para mostrar que os pacientes com grande depressão têm uma conectividade muito mais densa do nexo dorsal com áreas cerebrais diferentes dos indivíduos saudáveis [9]. “Com base nestes resultados, descobrimos no nosso próprio estudo com voluntários saudáveis que a cetamina, um forte antidepressivo, reduz significativamente a conectividade no nexo dorsal”, diz o Prof. Seifritz. [10].
Outro artigo interessante é o de Rubeis et al. que encontraram alterações idênticas na actividade e inactividade em certas áreas do cérebro em pacientes tratados com sucesso com depressão, independentemente de ter sido feita farmacoterapia ou terapia cognitiva comportamental [11]. “Esperamos que os conhecimentos que obtivermos da investigação com técnicas de imagem abram possibilidades de tratar a doença muito heterogénea da depressão, mais especificamente no futuro”, concluiu o Prof. Seifritz.

Perturbação bipolar: uma perturbação multissistémica?

As perturbações bipolares são relativamente comuns com uma prevalência de 2-3% e normalmente começam na adolescência ou na idade adulta jovem. Recentemente, tem sido defendido que a doença bipolar deve ser vista como parte de uma doença multi-sistémica [12]. De acordo com esta teoria, vários mecanismos levam à imuno-inflamação cerebral e periférica, o que por sua vez pode desencadear distúrbios bipolares, mas também diabetes, obesidade, hipertensão e doenças cerebro-vasculares(Fig. 1). “Um dos mecanismos centrais que conduzem a esta inflamação imunológica é o stress”, diz o Prof. Jean-Michel Aubry, MD, Genebra. Sabe-se que o stress é um factor ambiental que desencadeia tanto episódios depressivos como maníacos, e que os eventos com elevados níveis de stress são os mais fortes preditores de recaída.

A vulnerabilidade ao stress varia muito de indivíduo para indivíduo e depende de factores cognitivos, familiares e genéticos. Curiosamente, com o aumento da idade, o stress aumenta cada vez menos o risco de desenvolvimento da desordem bipolar, razão pela qual se assume que existe uma janela temporal crítica em que o stress leva a alterações cerebrais que podem resultar em desordem bipolar [13, 14]. Tal como na depressão unipolar, o eixo HPA também é sobreactivado nas desordens bipolares. A desregulação permanente do eixo HPA em pacientes em remissão indica um risco mais elevado de recaída.

Estudos epidemiológicos mostram que os descendentes de pais com perturbações afectivas têm um risco acrescido de desenvolver eles próprios uma perturbação afectiva ou de ansiedade [15]. Nessas crianças e adolescentes, os níveis elevados de cortisol indicam perturbações ligeiras do eixo HPA, que podem aumentar a susceptibilidade à desordem bipolar [16].
Em doentes com doença bipolar, são encontrados níveis elevados de IL-6 e TNF-α em fases iniciais da doença e durante episódios depressivos e maníacos [17, 18]. O sistema imunitário pode mesmo ser activado antes do início da doença. Se estas anomalias imunológicas em indivíduos em risco coincidem com perturbações do eixo HPA ainda não é conhecido. “Em resumo, tanto os factores genéticos como ambientais (stress psicológico) contribuem para a neuroendócrina e a vulnerabilidade imunológica, o que aumenta o risco de desordem bipolar, mas também de doenças inflamatórias”, diz o Prof. Aubry [18].

Novas substâncias para esclerose múltipla

A esclerose múltipla (EM) é um dos tópicos que não pode faltar em nenhum evento de orientação neurológica, e Montreux não é excepção. Nos últimos anos, a investigação intensiva neste campo levou, entre outras coisas, a que novas opções terapêuticas se tornassem disponíveis. Os ensaios clínicos de dois outros medicamentos, teriflunomida e alemtuzumab, já estão bem avançados. Teriflunomida, disponível em forma oral, é um metabolito activo da leflunomida [19]. A Leflunomida mostrou efeitos anti-inflamatórios em vários modelos animais de doenças auto-imunes, incluindo encefalomielite auto-imune experimental (EAE). A teriflunomida causa uma inibição da dihidroorotate desidrogenase (DHODH), uma enzima importante na neossíntese da pirimidina. Reduz assim a expansão clonal dos linfócitos activados e a actividade inflamatória na EM.

TEMSO e TOWER

O ensaio TEMSO fase III comparou duas doses diferentes de teriflunomida (7 ou 14 mg) com placebo em 1088 doentes com EM recorrente (RRMS) [20]. Isto mostrou uma redução da taxa de recaída de 31,2 e 31,5% respectivamente (p<0,001) e uma redução significativa do risco de progressão da incapacidade de 29,8% para a dose de 14 mg (p=0,03). Os efeitos secundários mais comuns registados foram a diarreia e náuseas, um desbaste temporário do cabelo e um ligeiro aumento nos valores hepáticos. No entanto, os efeitos secundários raramente levaram à interrupção da terapia. A fase de extensão dose-blinded do TEMSO, com 68% da população original do estudo, mostrou um efeito sustentado do tratamento teriflunomídico nos parâmetros clínicos e de ressonância magnética durante um período de cinco anos após a aleatorização inicial [21].

TOWER também comparou duas doses de monoterapia teriflunomida com placebo [22]. A dose de 14 mg reduziu a taxa anual de recidivas (ARR) versus placebo em 36,6% (p<0,001) e a progressão da incapacidade confirmada ao longo de pelo menos 12 semanas em 31,5% (p=0,044).

Destruição selectiva de células B e T

O anticorpo monoclonal selectivo anti-CD52 alemtuzumab leva à destruição selectiva de linfócitos T e B através de citotoxicidade anti-corpo dependente e lise celular completa [23]. Nos dois estudos CARE-MS I e II, alemtuzumab provou ser superior ao interferon beta-1a s.c. [24, 25]. O tratamento resultou numa redução da actividade clínica da doença (redução do risco de recaída de 54,9% na CARE-MS I e 49,4% na CARE-MS II), mas também levou a uma taxa considerável de doença auto-imune secundária (16-19% de tiroidite auto-imune, 1% de trombocitopenia imune). As doenças da tiróide eram, na maioria dos casos, tratáveis por medicação oral convencional. A trombocitopenia imune também respondeu rápida e persistentemente ao tratamento de primeira linha.