Opções avançadas para farmacoterapia

A substituição da dependência é a substituição medicamente prescrita de uma substância produtora de dependência por uma droga menos nociva com o mesmo mecanismo de acção ou similar. A combinação de substituição com apoio médico, psicológico e social é chamada tratamento assistido de substituição (SGB). Os objectivos de tratamento da SGB são reduzir a mortalidade e o risco de novas infecções, melhorar a saúde física e mental, a integração social e a qualidade de vida. Os agonistas opioides aprovados para substituição são a metadona, a buprenorfina ^(Subutex®) e, mais recentemente, a morfina de libertação lenta ^{(Sevre-long®}). As vantagens e desvantagens das substâncias individuais são explicadas de uma perspectiva clínica.

De acordo com estimativas do Gabinete Federal de Saúde Pública (FOPH), 22 000-27 000 pessoas na Suíça dependem de opiáceos. Em 2011, cerca de 18.000 pessoas estavam em tratamento de substituição com metadona ou outros opiáceos [1], e pouco menos de 1400 estavam a utilizar tratamento com heroína [2].

Devido às elevadas taxas de comorbidades somáticas (VIH, infecções pelo HCV) e doenças mentais (tais como doenças pós-traumáticas e afectivas ou distúrbios do espectro esquizofrénico), que podem contribuir para a cronificação da dependência de substâncias, recomenda-se oferecer aos pacientes apoio médico, psicológico e social adicional, para além da substituição como tratamento básico.

A combinação destes serviços é chamada tratamento assistido de substituição (SGB). É recomendado em várias directrizes internacionais (Organização Mundial de Saúde OMS [3], Instituto Nacional de Saúde e Excelência Clínica NICE) para o tratamento da dependência opióide devido à sua eficácia bem documentada no que diz respeito aos objectivos terapêuticos enumerados abaixo. Os objectivos deste tratamento são a redução da mortalidade e do risco de novas doenças infecciosas adicionais, a melhoria da saúde física e mental, a integração social e a qualidade de vida. Um SGB destina-se a transformar uma dependência instável e descompensada numa dependência estável e compensada. De um ponto de vista económico da saúde, esta é uma medida rentável que faz parte dos benefícios do seguro de saúde obrigatório. A admissão ao tratamento de substituição deve ser de baixo limiar, a fim de permitir cuidados básicos para pessoas dependentes de opiáceos que sejam tão abrangentes quanto possível.

Aspectos clinicamente relevantes da farmacoterapia

Em 2012, a Sociedade Suíça de Medicina da Dependência SSAM publicou uma versão detalhada actualizada das “Recomendações médicas para o tratamento assistido por substituição (SGB) para a dependência de opiáceos” [4] em nome da FOPH, que são complementadas por uma versão curta [5] publicada pela FOPH. Com base nestes textos, será dada uma breve panorâmica dos aspectos clinicamente relevantes da farmacoterapia no tratamento de substituição.

O critério de indicação de substituição por agonistas opióides é a presença de dependência de opiáceos de acordo com o CID-10 ou DSM IV. A adolescência não é uma contra-indicação. Para grávidas viciadas em opiáceos, o tratamento de substituição é absolutamente recomendado, uma vez que, em caso de utilização ilegal, as diferentes concentrações de substâncias, os aditivos tóxicos (extensores) à substância activa e a situação social frequentemente desoladora conduzem a taxas elevadas de complicações para as grávidas, mães e crianças.

Antes de iniciar o tratamento de substituição, deve ser feito um historial médico detalhado, bem como um estado somático e psicológico. Uma amostra de urina indica consumo recente. Também é recomendada uma amostra de sangue com determinação de parâmetros hematológicos, hepáticos e virológicos. Um ECG é indicado se estiverem presentes factores de risco. Se estes exames não forem possíveis de imediato, devem ser compensados durante o curso. Outros esclarecimentos (teste de gravidez, serologias de doenças sexualmente transmissíveis, tuberculose) devem ser oferecidos dependendo da história e do estado clínico do paciente.

Substâncias disponíveis

Na Suíça, a metadona, a buprenorfina ^(Subutex®) e a morfina oral de libertação lenta ( [SROM]; ^Sevre-Long®), que também foi aprovada para tratamento de substituição desde o ano passado, são substâncias diferentes que presumivelmente não diferem em termos de retenção no tratamento [6,7], mas principalmente em termos do seu perfil de efeitos secundários. Além disso, existe a possibilidade de substituição por diacetilmorfina ^(Diaphin®), que pode ser considerada após dois tratamentos de substituição falhados ou orientados para a abstinência. Esta gama alargada de diferentes opiáceos para substituição significa que, de um ponto de vista terapêutico, existem boas condições na Suíça para seleccionar a melhor substância possível para tratamento em cada caso individual. A seguir, serão discutidas as várias substâncias e a sua aplicação na prática clínica:

Metadona: A metadona é um agonista opióide completo, em que o efeito desejado para a substituição vem do isómero canhoto do racémato normalmente utilizado na Suíça. Quando tomado oralmente, o efeito de pico é esperado após três a quatro horas. A meia-vida do plasma é de cerca de 25 horas, razão pela qual pode ser tomada uma vez por dia. A metadona acumula-se no corpo quando é tomada regularmente, e o estado estável é alcançado após cerca de uma semana. Isto deve ser tido em conta no início do tratamento, uma vez que as mortes por uma dose inicial demasiado elevada podem ocorrer, por um lado através de envenenamento agudo na ausência de tolerância e, por outro lado, também apenas após alguns dias através de overdose cumulativa. O risco de intoxicação é aumentado pelo consumo simultâneo de substâncias sedantes como o álcool e as benzodiazepinas. Uma vez que a dose letal varia de indivíduo para indivíduo e por vezes depende também de factores genéticos, o tratamento é induzido com as doses mais baixas possíveis que não são letais mesmo em doentes intolerantes a opiáceos. Na prática, o tratamento de substituição é iniciado com um máximo de 30 mg de metadona, mesmo que seja dada tolerância. Se não houver evidência objectiva ou subjectiva de sedação três a quatro horas após a ingestão, mas os sintomas de abstinência ainda são pronunciados, a dose pode ser aumentada cautelosamente. A dose individual é determinada com base nos sintomas de abstinência e na co-utilização existente.

A metadona é principalmente decomposta através do sistema de citocromo P450 no fígado e excretada através dos rins e da bílis. O metabolismo está sujeito a uma grande variabilidade genética. Em doentes com um metabolismo muito rápido (“metabolizador rápido”), a metadona é decomposta em poucas horas, de modo a que os sintomas de abstinência possam ocorrer apesar de doses relativamente elevadas. Nestes casos, faz sentido espalhar a ingestão ao longo do dia antes de aumentar ainda mais a dose de metadona. No caso de prescrição simultânea de medicamentos que influenciam o sistema de citocromo P450 (por exemplo carbamazepina, rifampicina, efavirenz, etc.), o seu potencial de interacção deve ser tido em conta e a dose de metadona ajustada, se necessário.

Os efeitos secundários mais importantes da metadona são depressão respiratória, obstipação e náuseas devido à passagem intestinal lenta, transpiração excessiva (se necessário. tratável por cloreto de alumínio hexa-hidratado em solução ou biperidrato ^[Akineton®]), bem como o prolongamento dependente da dose do tempo QTc, que raramente pode levar a arritmias cardíacas com risco de vida. Portanto, no caso de doses elevadas de metadona, a presença de factores de risco cardíaco e o uso de outros medicamentos que também têm o potencial de prolongar o intervalo QTc, deve ser realizado um ECG e, se necessário, deve ser feita uma mudança para SROM.

Buprenorfina (^Subutex®): A buprenorfina é um agonista/antagonista parcialmente opióide que tem muito pouco efeito quando tomado por via oral devido ao elevado efeito de primeira passagem do fígado e é por isso administrado de forma sublingual. Devido à sua elevada afinidade com o receptor opióide, desloca os opiáceos retirados pouco antes da ligação do receptor, de modo a que os sintomas de retirada possam ser desencadeados. Graças à vasta gama terapêutica da buprenorfina, que tem poucos efeitos secundários pronunciados e quase nenhum efeito depressivo respiratório, mesmo em doses elevadas, é possível e clinicamente útil uma dose rápida de up-dose dentro de poucos dias.

Os sintomas de abstinência devem estar presentes antes de tomar buprenorfina. Após uma dose inicial de 2 mg, podem ser administrados até 34 mg no primeiro dia de tratamento, e a dose no segundo dia não excede geralmente 16 mg. Como a buprenorfina é decomposta através de diferentes sistemas enzimáticos, o seu risco de interacção com outros fármacos é relativamente baixo. Contudo, em combinação com substâncias sedantes como o álcool ou benzodiazepinas, existe um risco de depressão respiratória. Uma vez que a buprenorfina quase não tem influência na condução eléctrica do coração, pode ser utilizada como uma alternativa à metadona em casos de tempo QTc prolongado.

Morfina de libertação prolongada oral (SROM): SROM Sevre-Long®, um medicamento para a dor que era também utilizado no passado para substituição quando indicado, recebeu aprovação na Suíça em 2013 para substituição por dependência de opiáceos. A morfina é um agonista opiáceo completo. Apesar da curta meia-vida plasmática dos seus metabolitos, é possível alcançar níveis estáveis de plasma devido à formulação de libertação sustentada, que teoricamente permite a ingestão uma vez por dia. O efeito de pico é esperado após cerca de seis horas. Tal como com a metadona, o risco de intoxicação é aumentado pelo consumo simultâneo de substâncias sedantes. Uma vez que a morfina é decomposta pela glucoronidação, as interacções medicamentosas dificilmente ocorrem. A morfina também não tem efeito na condução eléctrica do coração, razão pela qual é preferível à metadona na gama de altas doses no caso de prolongamento do tempo QTc.

Um estudo recentemente publicado mostrou que a morfina não é inferior à metadona na redução do uso de heroína [6]. Alguns pacientes referiram também uma melhoria dos sintomas depressivos e ansiosos, bem como o bem-estar físico sob morfina [8]. A substituição da morfina também parece ter benefícios em alguns pacientes em termos de redução do desejo de consumir heroína e dos sintomas de abstinência, redução do peso corporal, melhor funcionamento social e melhor qualidade do sono [9]. Além disso, há indicações de que em alguns pacientes os efeitos secundários típicos da metadona, como suor excessivo, obstipação, perda de libido, náuseas, aumento da sede, boca seca e dores de cabeça, podem ser reduzidos com a substituição da morfina [10].

O Compêndio Suíço de Medicamentos recomenda a administração de uma dose inicial de 200 mg a doentes dependentes de opoides cuja tolerância não tenha sido assegurada no contexto de um tratamento de substituição pré-existente. Após a concentração máxima ter sido atingida, a dose pode ser aumentada cautelosamente. As doses de manutenção são 500-800 mg, com variações consideráveis para baixo e para cima, dependendo da clínica.

Conversões

Na Suíça, o tratamento de substituição raramente é iniciado directamente com morfina de libertação lenta na prática actual; na maioria das vezes, é feita uma mudança da metadona para SROM. Relativamente às doses equivalentes de metadona para SROM, há diferentes indicações na literatura que vão de 1:4 [10] a 1:8 [11]. Para doses baixas de metadona, é mais provável que o factor de conversão seja 1:4, enquanto que para doses mais altas é mais provável que o factor de conversão seja 1:6 ou 1:8. A dose adequada é determinada com base na clínica e em cooperação com o paciente. Especialmente no caso dos “metabolizadores rápidos” de metadona, a dose de manutenção de SROM é geralmente consideravelmente mais baixa do que o esperado pela conversão, devido à via de degradação diferente.

A conversão da metadona para SROM e vice-versa pode ser feita de um dia para o outro utilizando os factores de conversão dados. Uma alternativa é uma abordagem faseada em que metade da dose é substituída primeiro e depois, ao longo de alguns dias, com base na impressão clínica e na informação do paciente, a mudança é completada.

Se, devido a circunstâncias clínicas ou a pedido do paciente, for indicada uma mudança na medicação de substituição de agonista puro para agonista parcial/antagonista (e vice-versa), há alguns pontos a considerar:

Se a buprenorfina for substituída, a metadona ou SROM só deve ser tomada quando estiverem presentes sintomas claros de abstinência.
A mudança da metadona ou SROM para buprenorfina é mais difícil. Recomenda-se que a dose seja inicialmente reduzida para 30 mg ou menos de metadona equivalente a metadona. Após um período de espera suficientemente longo de mais de 24 horas, a buprenorfina pode ser tomada sem desencadear sintomas de abstinência.

Após a passagem da buprenorfina para metadona/SROM (e vice-versa), é importante determinar clinicamente a dosagem adequada; não é possível especificar um factor de conversão.

As várias opções de tratamento farmacológico aqui apresentadas no contexto de um SGB, que foram actualmente ampliadas pela aprovação de preparações de morfina de libertação prolongada, deverão tornar cada vez mais possível, no futuro, satisfazer a necessidade de tratamento individualizado de pacientes com dependência opiácea.

Pract. med. Nicole Deyhle

Literatura:

Gabinete Federal de Saúde Pública: Die Nationale Methadon-Statistik 2011. www.bag.admin.ch/themen/drogen/00042/00632/06217/index.html?lang=de4.
Addiction Switzerland: Heroin-assisted treatment. www.suchtschweiz.ch/infos-und-fakten/heroin/behandlung/heroingestuetzte-behandlung.
OMS: Guidelines for the Psychosocially Assisted Pharmacological Treatment of Opioid Dependence. www.who.int/substance_abuse/publications/Opioid_dependence_guidelines.pdf?ua=1.
SSAM: Recomendações médicas para tratamento assistido por substituição (SGB) para dependência de opiáceos 2012.%20SGB_2012_FINAL_05%.
BAG: Tratamento assistido por substituição. www.bag.admin.ch/themen/drogen/00042/00629/00798/index.html?lang=de.
Beck T, et al: Tratamento de manutenção da dependência de opiáceos com morfina oral de libertação lenta: um estudo cruzado aleatório, de não-inferioridade versus metadona. Vício 2014; 109: 617-626.
Ferri M, et al: morfina oral de libertação lenta como terapia de manutenção da dependência de opiáceos. Cochrane Database Syst Rev 2013.
Eder H, et al.: Estudo comparativo da eficácia da morfina de libertação lenta e metadona para a terapia de manutenção de opiáceos. Vício 2005; 100: 1101-1109.
Mitchell TB, et al: morfina oral de libertação lenta versus metadona: uma comparação cruzada dos resultados dos pacientes e da aceitabilidade como farmacoterapias de manutenção para a dependência de opiáceos. Vício 2004; 99: 940-945.
Sherman JP: Gestão do vício em heroína com um produto de morfina de longa acção (Kapanol). The Medical Journal of Australia 1996 Ago 19; 165(4): 239.
Kastelic A, Dubajic G, Strbad E: morfina oral de libertação lenta para tratamento de manutenção de dependentes de opiáceos intolerantes à metadona ou com supressão inadequada da retirada. Vício 2008; 103: 1837-1846.