Os novos diagnósticos baseados no fenótipo provaram o seu valor

Uma actualização do painel da ROSCO avaliou o novo sistema de classificação e actualizou as recomendações de tratamento baseadas em provas. Uma estratégia de tratamento orientada para os sintomas tem provado ser bem sucedida na prática. No que diz respeito às correlações fisiopatológicas, há algumas novas descobertas interessantes.

Os sintomas característicos da rosácea manifestam-se predominantemente centrofacialmente, afectando particularmente a testa, nariz, queixo e bochechas. A classificação de subtipo anteriormente utilizada (eritemato-teleo-teleo-giectásica, papulopustulosa, fítmatosa, rosácea ocular) foi substituída em 2017 por um diagnóstico baseado no fenótipo [1–3]. Numa actualização publicada no British Journal of Dermatology em 2020, o painel internacional responsável da ROSCO (Rosacea COsensus) confirmou a adequação da nova classificação diagnóstica [3]. Esta alteração na classificação baseia-se na constatação de que a classificação do subtipo anterior não reflecte suficientemente as manifestações observadas na prática, pois na realidade os sintomas sobrepõem-se frequentemente e as transições são fluidas. Por conseguinte, o tratamento deve ser principalmente orientado para os sintomas da doença. Os principais sintomas incluem ruborização, eritema persistente, telangiectasia, pápulas com/sem pústulas, alterações fítmicas da pele e manifestações oculares [4] (Tab. 1). Queimadura, picadas, sensação de pele seca e edema circunscrito ou difuso são considerados critérios de diagnóstico secundários. O principal objectivo da terapia adequada da rosácea é aliviar significativamente estas manifestações e sintomas clínicos. Dependendo da gravidade dos sintomas, diferentes substâncias activas podem ser utilizadas e combinadas umas com as outras.

Predisposição genética e peptídeos antimicrobianos

De acordo com o entendimento actual, a rosácea é uma doença multifactorial com predisposição genética. Há várias descobertas empíricas recentes que apoiam esta tese. Estudos com gémeos mostram pelo menos 50% de determinação genética na ocorrência da doença [5]. Os restantes 50% são devidos a factores ambientais, tais como radiação UV, temperatura (calor extremo, frio), alimentos picantes, bebidas alcoólicas e actividade física [5]. Num estudo de associação em grande escala de genoma com dados de 22 952 indivíduos (2618 doentes com rosácea e 20 334 controlos), foram identificados dois polimorfismos de nucleótidos únicos (SNPs) associados à rosácea [6]. Patofisiologicamente, a desregulação do sistema imunitário inato e adaptativo, mecanismos neuroinflamatórios, radiação ultravioleta (UV), respostas inflamatórias locais a microrganismos cutâneos, bem como alterações na regulação vascular e linfática parecem desempenhar um papel [7]. O sistema imunitário inato segrega os peptídeos antimicrobianos nas interfaces do organismo para defesa não específica contra agentes patogénicos [4]. A catelicidina LL-37, que ocorre em humanos, é um destes peptídeos antimicrobianos e é produzida pela pele. LL-37 desempenha um papel central na patogénese da rosácea e tem propriedades antimicrobianas, bem como imunomoduladoras e angiogénicas. Em doentes com rosácea, foi possível detectar um padrão específico e um aumento da concentração cutânea de peptídeos de catelicidina, o que pode ser atribuído ao aumento da produção de moléculas precursoras de catelicidina e ao aumento da expressão e actividade da serina protease kallikrein 5 [8]. O aumento da produção de cathelicidina e da actividade protease são induzidos pela via de sinalização da vitamina D, pelo stress ER (ER: retículo endoplasmático) e pelo receptor tipo Toll-like 2 (TLR2). [4,9].

Recomendações de tratamento actualizadas

A classificação diagnóstica baseada no fenótipo deverá permitir um tratamento mais direccionado e facilitar as medições de acompanhamento do sucesso da terapia [10,11]. Há muito em curso no campo da investigação da rosácea: há mais de 150 ensaios em curso na base de dados ClinicalTrials.gov [2,12]. Foi publicada em 2019 uma recomendação actualizada baseada em provas para a terapia de primeira linha como parte do projecto ROSCO (Tab. 2). Na Reunião Anual da EADV de 2019, o Prof. Bernard Cribier, Estrasburgo (F), resumiu algumas das descobertas mais importantes do seu ponto de vista [2]:

Alvo 1 – Navios (eritema, telangiectasia, ruborização): Segundo uma Cochrane Review publicada em 2019, a utilização de Nd:YAG e IPL pode reduzir o eritema e a telangiectasia [2,10]. Em relação ao tratamento tópico, no estudo REVEAL [13], o princípio activo oximetazolina 1x/d, que pertence ao grupo dos simpaticomiméticos, provou ser eficaz e seguro na redução do eritema no contexto da rosácea moderada a grave. Com 52 semanas após a linha de base, mais de um terço dos pacientes alcançou uma melhoria de pelo menos 2 níveis tanto na Escala de Avaliação de Eritema Clínico como na Escala de Auto-avaliação do Sujeito, com 3 e 6 horas após a aplicação. Existem dados de eficácia a longo prazo sobre o carvedilol, provenientes de um pequeno estudo em que se conseguiu um alívio duradouro da lavagem facial distinta com 12,5 mg/d utilizados durante um período de 6 meses [14]. A toxina botulínica levou a uma redução do eritema em vários estudos empíricos [2].

Alvo 2 – Inflamação: Entre as drogas não específicas, a doxiciclina bem como a ivermectina, o metronidazol e o ácido azelaico mostraram uma redução nos mediadores do sistema imunitário constitutivo [2]. Os potenciais alvos terapêuticos incluem receptores tipo Toll-like, mastócitos e a enzima kallicrein [15]. Este último é um factor-chave envolvido na produção de LL37 e de mediadores pró-inflamatórios. Os receptores tipo toll-like desempenham um papel importante na activação do sistema imunitário inato.

Objectivo 3 – Componente neurovascular: Isto envolve interacções desreguladas entre as extremidades nervosas e os vasos da derme superior e da epiderme. A característica primária mais comum de todas as formas de rosácea cutânea é o eritema transitório ou persistente no rosto. eritema perilesional de pápulas ou pústulas baseado em vasodilatação sustentada e extravasação de plasma induzida por infiltrados inflamatórios. Em contraste, o eritema transitório é caracterizado por uma cinética rápida independente de pápulas e pústulas. Entre as opções de tratamento actuais para o eritema facial, o gel de brimonidina tópica 0,33%, membro do selectivo grupo agonista α2-adrenoceptor, provou ser eficaz [16].

Objectivo 4 – Demodex folliculorum: As aplicações tópicas de ivermectina e permetrina mostraram efeitos antiparasitários. Num estudo mais pequeno [17], um duplo efeito anti-inflamatório e antiparasitário da ivermectina 1% aplicada topicamente mostrou-se eficaz. O tratamento foi dado durante um período de três meses e levou a uma redução do número de demodex em mais de 95%. A dermoscopia provou ser útil para fins de diagnóstico e para o acompanhamento do curso do tratamento [18]. Foi demonstrado que existe uma forte associação entre a rosácea e a densidade da colonização Demodex, com uma relação indirecta suspeita [2]. A utilização de doxiciclina, metronidazol e ácido azelaico pode melhorar a condição clínica. 72 espécies diferentes de Demodex foram identificadas na rosácea [19].

Objectivo 5 – Microbiota em geral: Estudos demonstraram que o microbioma da pele varia geralmente muito de indivíduo para indivíduo e que uma colonização bacteriana específica pode persistir durante meses ou anos. O papel das diferentes estirpes bacterianas como comensais ou microrganismos patogénicos na doença da rosácea ainda não é totalmente compreendido. Sabe-se que o tratamento com antibióticos sistémicos (por exemplo, tetraciclinas, macrolídeos, beta-lactaminas) modula a composição da microbiota [2,20].

Alvo 6 – Barreira cutânea: Há constatações de aumento da perda de água transepidérmica e diminuição da hidratação do estrato córneo [21]. As modificações específicas da barreira cutânea estão correlacionadas com a gravidade da rosácea. Uma deterioração da imunidade constitutiva patogeneticamente alterada parece ser acompanhada por uma deterioração da barreira cutânea. A hidratação da barreira cutânea está relacionada com a actividade inflamatória e pode ser positivamente influenciada pela terapia com minociclina [22].

Objectivo 7 – Glândulas sebáceas: um elevado número de glândulas sebáceas na pele está associado à expressão de células do estroma tímico (TSLP) e mecanismos específicos de controlo imunológico, que são prejudicados na rosácea. O tratamento com isotretinoína oral de baixa dose foi considerado significativamente mais eficaz na rosácea papulopustulosa em comparação com placebo (57,4% vs. 10,4%, p<0,0001) [23]. Esta é também a conclusão de uma Cochrane Review publicada em 2019 [10]. De acordo com isto, uma dose de 0,10 a 0,15 mg/kg/d isotretinoína alcança a melhor eficácia. Para a indicação de rosácea edematosa (“Morbus Morbihan”), uma dose baixa de isotretinoína de 0,5 mg/kg/d é mais promissora e mostra bons resultados a longo prazo [2].

Objectivo 8 – Exposição aos raios UV, álcool e tabagismo: No que diz respeito à exposição à radiação UV, verificou-se que o peptídeo cathelicidina LL37, característico da rosácea, leva a um aumento da sensibilidade à radiação UVB. Isto reflecte as interacções entre a radiação UV, os vasos e o sistema imunitário constitutivo [24]. Em relação ao álcool, foi demonstrado um aumento dose-dependente do risco de incidência de rosácea. [25]. No que respeita ao tabagismo como possível factor de risco, as provas são inconsistentes [26].

Literatura:

1. Tan J, et al: Actualização do diagnóstico, classificação e avaliação da rosácea: recomendações do painel global do ROSacea COnsensus (ROSCO). Br J Dermatol 2017; 176(2): 431-438.
2. Cribier B: Rosacea: do novo espectro para as novas terapias. Prof. Bernard Cribier, MD, EADV Madrid, 12.10.2019.
3. Schaller M, et al: Recommendations for rosacea diagnosis, classification and management: update from the global ROSacea COnsensus 2019 panel. British Journal of Dermatology 2020; 182(5): 1269-1276.
4. Reinholz M, et al: Patogénese e clínica da rosácea como chave para uma terapia orientada para os sintomas. JDDG 2016; 14(S6): https://doi.org/10.1111/ddg.13139_g
5. Aldrich N, et al: Genetic vs Environmental Factors That Correlated With Rosacea: A Cohort-Based Survey of Twins. JAMA Dermatol. 2015; 151: 1213-1219.
6. Chang AL, et al: Avaliação da base genética da rosácea por estudo de associação a nível do genoma. J Invest Dermatol. 2015; 135: 1548-1555.
7. Cribier B: Patofisiologia da rosácea: vermelhidão, telangiectasia, e rosácea. Ann Dermatol Venereol. 2011; 138 (Sup. 3): S184-191.
8. Yamasaki K, et al: O aumento da actividade da serina protease e da catelicidina promove a inflamação da pele na rosácea. Nat Med 2007; 13: 975-980.
9. Reinholz M, et al: LL-37: um peptídeo antimicrobiano com um papel na doença inflamatória da pele. Ann Dermatol. 2012; 24: 126-135.
10. Van Zuuren EJ, et al: Intervenções para a rosácea com base na abordagem fenotípica: uma revisão sistemática actualizada incluindo avaliações GRADE. Br J Dermatol 2019; 181(1): 65-79.
11. Gallo RL, et al: Standard classification and pathophysiology of rosacea: the 2017 update by the National Rosacea Society Expert Committee. J Am Acad Dermatol 2018; 78: 148-155.
12. ClinicalTrials.gov: https://clinicaltrials.gov/
13. Draelos ZD, et al: Eficácia e segurança do creme de oxymetazoline 1,0% para o tratamento do eritema facial persistente associado à rosácea: Resultados do ensaio REVEAL com o rótulo aberto durante 52 semanas. JAAD 2018; 78(6): 1156-1163.
14. Pietschke K, Schaller M: Gestão a longo prazo da ruborização facial distinta e eritema persistente da rosácea através de tratamento com carvedilol. Journal of Dermatological Treatment 2018; 29(3): 310-313.
15. Mascarenhas NL, et al: TRPV4 Mediates Mast Cell Activation in Cathelicidin-Induced Rosacea Inflammation. Journal of Investigative Dermatology 2017; 137: 972-975.
16. Steinhoff M, Schmelz M, Schauber J: Eritema Facial de Rosacea – Etologia, Diferentes Fisiopatologias e Opções de Tratamento. Acta Derm Venerol 2016; 96: 579-586.
17. Schaller M, et al: Dupla acção anti-inflamatória e antiparasitária da ivermectina tópica 1% na rosácea papulopustulosa. JEADV 2017; 31(11): 1907-1911.
18. Friedman P, et al: Utilidade da dermoscopia no diagnóstico e monitorização do tratamento da demodicidose. Dermatol Pract Concetp 2017; 7(1): 6.
19. Murillo N, Aubert J, Raoult D: Microbiota de ácaros Demodex de doentes com rosácea e controlos. Microb Pathogenesis 2014; 71-72: 37-40.
20. Woo YR, et al: Characterization and Analysis of the Skin Microbiota in Rosacea: Impact of Systemic Antibiotics. J Clin Med 2020; 9(1): 185; https://doi.org/10.3390/jcm9010185
21. Kim J, et al: Avaliação clínica da gravidade da rosácea: pontuação oriental vs. método de avaliação quantitativa com ferramentas de imagem e biomédicas. Investigação e Tecnologia da Pele 2016; 23 : 186v293.
22. Ni Raghallaigh S, Powell FC: Os níveis de hidratação epidérmica em doentes com rosácea melhoram após a terapia com minociclina. British Journal of Dermatology 2014; 171: 259-264.
23. Sbidian E, et al: Um ensaio randomizado e controlado de isotretinoína oral de baixa dose para a rosácea papulopustulosa de difícil tratamento. Journal of Investigative Dermatology 2016; 136(6): 1124-1129.
24. Kulkarni NN, et al: A disfunção imunitária inata na rosácea promove a fotossensibilidade e a expressão da molécula de adesão vascular. J Invest Dermatol 2020; 140(3): 645-655.e6.
25. Lj S, et al. Consumo de álcool e risco de rosácea em mulheres americanas. J Am Acad Dermatol 2017; 76(6): 1061-1067.e2.
26. Li S, et al: Tabagismo e Risco de Incidente de Rosacea nas Mulheres. Am J Epidemiol 2017; 186(1): 38-45.

PRÁTICA DA DERMATOLOGIA 2020; 30(5): 42-45