Recentemente, a PD Alexander Navarini, MD, Zurique, juntamente com outros investigadores, descobriu uma nova população celular envolvida na fisiopatologia da psoríase. O dermatologista também investigou em ensaios clínicos como funciona bem a terapia externa em pacientes que foram tratados com sucesso com biológicos. Para DERMATOLOGIE PRAXIS, o investigador da psoríase explica que novos medicamentos estarão disponíveis nos próximos anos e porque espera mais de uns do que de outros.
Dr. Navarini, porque não podemos ainda curar a psoríase?
PD Dr Navarini: Porque se trata de uma doença complexa em que três grupos de causas desempenham um papel: primeiro, predisposição genética, segundo, sinais imunitários perturbados, terceiro, factores ambientais. Não podemos alterar os nossos genes nem eliminar completamente os factores ambientais. Só podemos tentar corrigir o gene perturbado ou sinais imunológicos com drogas.
Já sabe onde intervir?
Sabemos de mais de 40 genes que podem ser alterados na psoríase. Mas ainda não sabemos exactamente quais serão as consequências das mudanças. Por um lado, estão envolvidas proteínas estruturais, por outro lado, substâncias mensageiras como a interleucina 17 e 23, e por outro lado, proteínas do sistema imunitário inato que têm um efeito antiviral e antibacteriano. Nos próximos anos, espera-se que haja mais medicamentos personalizados, ou seja, preparações que são seleccionadas individualmente de acordo com a modificação genética.
Os novos certolizumab e golimumab biológicos são ambos inibidores de TNF-alfa e estão actualmente a ser testados em ensaios da fase II. O que pensa sobre o assunto?
Isto não será uma mudança de jogo na terapia porque eles têm o mesmo mecanismo de acção que os bloqueadores convencionais de TNF. Mas podem ser uma boa alternativa se estes já não funcionarem devido à formação de anticorpos. Alguns pacientes podem achar interessante porque tem de injectar certolizumab e golimumab com menos frequência.
Que novos medicamentos espera que sejam mais eficazes?
O anticorpo briakinumab, que bloqueia as interleucinas IL-12 e IL-23 de uma forma semelhante à ustekinumab, soou inicialmente excitante. Em ensaios, mais de 80% atingiram o PASI 75, mas como ocorreram alguns eventos cardiovasculares pouco claros, esta direcção não foi seguida. No entanto, inibir a IL-23 por si só poderia ser outra possibilidade, pelo menos um anticorpo está a ser testado aqui. Penso também que é promissor intervir na interleukin 17.
Porquê?
Porque estes fármacos fazem sentido do ponto de vista fisiopatológico. Sabemos que as células Th17 activadas secretam IL-17A e IL-17F. Estas citoquinas provocam a activação de queratinócitos para produzir substâncias mensageiras e o desenvolvimento de mais placas psoriásicas. Agora os investigadores estão a tentar intervir nos percursos de sinalização das células Th17 de diferentes maneiras. Se inibir estas vias, pode suprimir a inflamação mais especificamente do que com os inibidores de TNF. O Secukinumab inibe a IL-17A, na fase II estuda mais de 80% dos pacientes que alcançaram um PASI 75. Provavelmente só serão aprovados como terapia de segunda linha quando os inibidores de TNF já não funcionarem ou não forem tolerados. Mais tarde, espera-se que sejam também aprovados como terapia de primeira linha. Este foi também o caso do ustekinumab. É sempre interessante ver que a nossa visão dos mecanismos imunológicos é limitada. Assim, seria de esperar que a inibição da interleucina 22 tivesse um forte efeito sobre a psoríase – mas este não foi o caso no exemplo do fezakinumab, que inibe a IL-22.
Os medicamentos devem ser mais específicos – mas e quanto aos efeitos adversos?
Os resultados do estudo a curto prazo mostram poucos efeitos adversos. No entanto, os dados mais importantes a longo prazo continuam a faltar, claro, e normalmente esperamos até avaliarmos o benefício de uma nova terapia e recomendamo-la aos nossos pacientes, se necessário.
As novas pequenas moléculas são também concebidas para modular os percursos de sinalização intracelular. Que papel terão eles no futuro?
Alguns eu vejo mais como alternativas ao metotrexato, ácido fumárico ou ciclosporina. Não são tão potentes como os biológicos. Por exemplo, com o novo inibidor de calcineurina voclosporina, apenas um máximo de 47% dos doentes atingiram o PASI 75. Outras vias de sinalização envolvidas na psoríase envolvem Janus kinase (JAK), Transdutores e Activadores de Transcrição (STAT), Proteína Kinase C e Proteína Kinase activada por Mitógeno (MAPK). Várias pequenas moléculas que interferem aqui estão actualmente a ser testadas em ensaios clínicos. Estes são, por exemplo, o inibidor JAK tofacitinibe ou inibidores de MAPK ou PKC ou fosfodiesterase, agonistas receptores de esfingosina 1-fosfato e outros. Onde os medicamentos acabarão por ter o seu lugar na terapia da psoríase ainda não foram vistos.
Seremos capazes de curar a psoríase um dia?
Não vejo uma cura completa no horizonte com a tecnologia médica de hoje. Mas seremos capazes de os suprimir mais de 90% do tempo, para que os pacientes tenham uma qualidade de vida quase normal.
Entrevista: Felicitas Witte, MD
