Panorama da actual orientação europeia

O melanoma maligno da pele tem uma elevada taxa de metástases e é responsável por mais de 90% de todas as mortes relacionadas com o cancro da pele. Por conseguinte, a detecção precoce e o melhor tratamento possível são muito importantes. A Associação Europeia de Dermatooncologia (EADO), juntamente com o Fórum Europeu de Dermatologia (EDF) e a Organização Europeia para a Investigação e Tratamento do Cancro (EORTC), publicou novas directrizes para o diagnóstico e tratamento do melanoma em 2022.

Dr. Claus Garbe, da Clínica Dermatológica da Universidade de Tübingen, apresentou uma panorâmica actual dos aspectos importantes da directriz [1,2] por ocasião da Reunião Anual da Associação Europeia de Dermato-Oncologia (EADO). No que diz respeito ao rastreio e ao diagnóstico, o presidente em exercício da EADO explicou que, para a avaliação das lesões cutâneas pigmentadas e não pigmentadas, a dermatoscopia continua a ser considerada a norma. Para os doentes de alto risco, as directrizes também recomendam a utilização de fotografia de corpo inteiro para detectar melanomas o mais cedo possível. A dermatoscopia digital também pode melhorar a detecção precoce do melanoma e deve ser utilizada em doentes de alto risco com um elevado número total de nevos. Cerca de 70% dos melanomas são de formação recente e 30% desenvolvem-se a partir de nevos melanocíticos, explicou o Prof. Utilizando tecnologias modernas, como o “body scan”, podem ser identificadas novas lesões de forma fiável. As imagens actuais de corpo inteiro são automaticamente comparadas com as do último exame, de modo a detectar nevos alterados e novos. Se houver uma suspeita clínica de melanoma, é obrigatória a confirmação histopatológica. Podem distinguir-se quatro tipos principais de melanoma maligno de acordo com o padrão de crescimento e a localização: o melanoma de disseminação superficial é o mais comum, seguido do melanoma nodular, do lentigo maligno e do melanoma acrolentiginoso [3].

Recomenda-se a ecografia dos gânglios linfáticos loco-regionais

Para o estadiamento dos melanomas primários pT1b**, recomenda-se o diagnóstico por ultra-sons dos gânglios linfáticos loco-regionais e da via de trânsito, tanto durante o exame inicial como durante o acompanhamento. Em caso de suspeita clínica de melanoma, deve proceder-se imediatamente à sua excisão completa com uma pequena margem de segurança (1-3 mm) (caixa ). As biopsias incisionais são úteis para lesões de grandes dimensões, como as da face (por exemplo, lentigo maligno), para lesões acrais ou para lesões na zona genital. Se o exame histológico revelar que se trata de um melanoma maligno, deve ser efectuada uma nova re-excisão com uma margem de segurança de 1–2 cm [4] para evitar a probabilidade de recidiva local. Para alguns subtipos de melanoma, como o lentigo maligno ou os melanomas genitais e acrais, pode ser utilizada uma cirurgia controlada microscopicamente para poupar o tecido circundante e garantir uma ressecção completa. Na Alemanha, esta prática é utilizada com relativa frequência, referiu o orador. Por exemplo, é utilizada a técnica “Slow Mohs”.

** pT = tumor primário avaliado histopatologicamente

Biópsia do gânglio linfático sentinela: um tema muito debatido

Para uma classificação correcta do tumor (estadiamento) e como base para a decisão terapêutica, os doentes com uma espessura tumoral ≥1,0 mm (ou, no caso de factores de risco histológicos adicionais, ≥0,8 mm) devem ser submetidos a uma biopsia do gânglio linfático sentinela (SLNB) [1,2]. “Garbe, acrescentando que é incerto se o SLNB ainda será efectuado dentro de alguns anos [1]. Originalmente, o SLNB servia o objectivo de estabelecer a indicação para uma linfadenectomia completa. Mas estudos recentes mostram que a sobrevivência não melhora nos doentes com linfadenectomia completa, informou o presidente da EADO [1]. De acordo com a actual directriz, os doentes com micrometástases no gânglio linfático sentinela já não devem ser submetidos a uma linfadenectomia completa. Esta é uma indicação para a terapia sistémica adjuvante. No caso de oligo-metástases, pode ser considerada a ressecção completa ou outros procedimentos destrutivos. A metastasectomia era recomendada no passado, mas actualmente é preferido o tratamento com inibidores do ponto de controlo imunitário ou com terapêutica dirigida. A radioterapia do tumor primário raramente é indicada para o melanoma. Mas para os doentes que recusam o tratamento cirúrgico, por exemplo, a radioterapia pode ser considerada.

Melhores resultados graças aos modernos regimes de terapia medicamentosa

O estabelecimento de terapias sistémicas, como a inibição do ponto de controlo imunitário ou a terapia orientada com inibição de BRAF/MEK (na presença de uma mutação BRAF V600), conduziu a uma melhoria significativa da evolução clínica dos doentes com melanoma metastático (Fig. 1, Fig. 2). Na era da quimioterapia, a sobrevivência mediana dos doentes com metástases irressecáveis era de 7 meses e a sobrevivência a 3 anos era de 5%, de acordo com dados publicados em 2008 [5]. Em contraste, os dados do ensaio CheckMate067 publicados em 2019 mostram uma sobrevivência global (OS) a 5 anos de 52% no braço de tratamento com nivolumab mais ipilimumab e 44% com monoterapia de nivolumab, respectivamente, quando tratados com inibidores do ponto de controlo imunitário (Fig. 1) [6]. E o tratamento com o inibidor BRAF dabrafenib (150 mg duas vezes por dia) mais o inibidor MEK trametinib (2 mg uma vez por dia) alcançou taxas de OS a 5 anos de 34% (95% CI; 30-38) [7] (Fig. 2 ).

Imunoterapia ou terapia dirigida como primeira linha?

Com base nos dados actuais, a inibição do ponto de controlo imunitário deve ser oferecida como tratamento de primeira linha em doentes no estádio IV, independentemente do estado da mutação BRAF. O Prof. Garbe explicou que o tratamento combinado com nivolumab e ipilimumab é preferível à monoterapia. No melanoma de estádio IV, a determinação da expressão de PD-L1 não é necessária e não deve ser um critério para as decisões terapêuticas. Em determinadas situações, os doentes com melanoma em estádio IV e mutação BRAFV600E ou V600K comprovada podem receber uma terapêutica de primeira linha com inibidores BRAF/MEK como alternativa à imunoterapia. Existem dados que demonstram que determinados doentes beneficiam quando a terapêutica dirigida é utilizada logo no início.

Terapia no contexto adjuvante

Durante muitos anos, foram testados conceitos de terapia sistémica adjuvante para prevenir metástases à distância, prolongar o tempo de sobrevivência e aumentar a taxa de sobrevivência a longo prazo. A terapêutica adjuvante pode reduzir o risco de recorrência em doentes com melanoma maligno ressecado e deve ser oferecida a todos os doentes em estádio IIIA-IIID [1,2]. A terapêutica anti PD-1 é uma opção independentemente do estado da mutação, enquanto que para os doentes com mutação BRAFV600/K, pode também ser considerada a terapêutica adjuvante com inibidores BRAF/MEK. Para o tratamento adjuvante do melanoma em estádio IV (após ressecção completa), as directrizes aconselham a sugestão de nivolumab como opção de tratamento para os doentes, independentemente do estado da mutação. “Estas terapias adjuvantes são espantosamente eficazes”, sublinhou o Prof. Garbe, que afirmou não ter conhecimento de quaisquer outras entidades tumorais com opções de terapia adjuvante comparativamente eficazes. O facto de a combinação de nivolumab e ipilumab ter alcançado uma sobrevivência livre de recorrência (RFS) de 70% aos 24 meses em doentes com melanoma em estádio IV NED (“sem evidência de doença”; sem resíduos após a ressecção), em comparação com 42% com monoterapia com nivolumab e 14% com placebo, sublinha a eficácia da inibição do ponto de controlo no contexto adjuvante. [1,8]. No entanto, o tratamento adjuvante utilizando a inibição BRAF/MEK também forneceu provas convincentes de eficácia i. O Dabrafenib mais trametinib reduziu o risco de recorrência ou morte do tumor (RFS) em 53% em comparação com o placebo após um seguimento mediano de 2,8 anos (HR 0,47; 95% CI; 0,39-0,58; p<0,001) [1,9,13].

Congresso: EADO Annual Meeting

Literatura:

1. «Recommendations from the updated European Interdisciplinary Melanoma Guideline 2022 (EADO/EORTC)», Prof. Dr. med. Claus Garbe, Symposium 4, EADO Annual Meeting, 20.04.2023.
2. Garbe C, et al.; EDF, EADO, and EORTC. European consensus-based interdisciplinary guideline for melanoma. Part 2: Treatment – Update 2022. Eur J Cancer 2022; 170: 256–284.
3. Innovationsreport 2021, www.tk.de/resource, (letzter Abruf 22.05.2023)
4. Läuchli S: Chirurgische Techniken: Dermatochirurgische Möglichkeiten für die Behandlung von Hauttumoren in der Praxis. Dermatologie Praxis 2023; 2: 12–15.
5. Korn EL, et al.: Meta-analysis of phase II cooperative group trials in metastatic stage IV melanoma to determine progression-free and overall survival benchmarks for future phase II trials. J Clin Oncol 2008; 26(4): 527–534.
6. Larkin J, et al.: Five-Year Survival with Combined Nivolumab and Ipilimumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med 2019; 381(16): 1535–1546.
7. Robert C, et al.: Five-Year Outcomes with Dabrafenib plus Trametinib in Metastatic Melanoma. N Engl J Med 2019; 381(7): 626–663.
8. Schadendorf D, et al.: ESMO 2019 Oral BA67.
9. Hauschild A: Abstract LBA6_PR, ESMO 2017.
10. Larkin J, et al.: Five-Year Survival with Combined Nivolumab and Ipilimumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med 2019; 381(16): 1535–1546.
11. Robert C, et al.: Five-Year Outcomes with Dabrafenib plus Trametinib in Metastatic Melanoma. N Engl J Med 2019; 381(7): 626–636
12. Diaz-Ramón JL, et al.: Cancers 2023; 15: 2174. www.mdpi.com/2072-6694/15/7/2174#, (letzter Abruf 23.05.2023)
13. ESMO 2017: Adjuvant Dabrafenib Plus Trametinib Significantly Lowers Risk of Death in Stage III BRAF V600–Mutated Melanoma, www.esmo.org/oncology-news/archive; (letzter Abruf 23.05.2023)

DERMATOLOGIE PRAXIS 2023; 33(3): 26–27